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Mecanismo
de acción: la enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva
heterogénea y multisis-témica hereditaria que afecta tanto
a hombres como a mujeres, caracterizada por la deficiencia de a-galactosidasa.
La actividad reducida o inexistente de la a-galactosidasa
provoca la acumulación de GL-3 en los lisosomas de muchos tipos
celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas,
lo que resulta en deteriores de las funcionjes renales, cardiacas y
cerebrovasculares. La administración agalsidasa beta restaura
la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para eliminar
el sustrato acumulado en los tejidos de los órganos, previniendo,
estabilizando o revirtiendo así el declive progresivo en la función
de esos órganos antes de que se produzcan daños irreversibles.
Farmacocinética:
al ser la agalsidasa beta una proteína idéntica a la enzima
humana una vez administrada por vía intravenosa experimenta el
mismo comportamiento: es eliminada rápidamente de la circulación,
siendo captada por los lisosomas de las células endoteliales
y parenquimatosas.
La
administración intravenosa de dosis de 0.3 mg, 1 mg y 3 mg/kg
de peso corporal, adultos sanos ocasionó un aumento de las áreas
bajo la curva de los niveles plasmáticos (AUC) no lineal, lo
que indica que se produce una saturación del mecanismo de aclaramiento.
La semivida de eliminación dependió de la dosis y osciló
entre 45 y 100 minutos.
Cuando
se administraron dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas por
perfusion intravenosa de 300 min de duración las concentraciones
plasmáticas máximas oscilaron entre2.000 y 3.500 ng/ml,
mientras que las AUC se mantuvieron entre 370 y 780 mg.min/ml. El volumen
medio de distribución en el estado estacionario ("steady
state") osciló entre 8,3- 40,8 litros y el aclaramiento
plasmático fue de 119 a 345 ml/min.
Estudios
toxicológicos: dada la naturaleza de la agalsidasa son muy
pocos los estudios toxicológicosm que se han llevado a cabo.
Los datos en los estudios de toxicidad con dosis únicas, de toxicidad
con dosis repetidas y de toxicidad embrionario/fetal no han mostrado
ningún efecto apreciable que pueda constituir un peligro para
el ser humano.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
 Terapia
de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con
diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit
de a-galactosidasa A).
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños entre 2 y 18 años: la
dosis recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal, administrada una
vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa. Se han empleado,
sin embargo, pautas posológicas alternativas, por ejemplo una
dosis inicial de 1mg/kg cada 2 semanas durante 6 meses, seguida de
0.3 mg/kg cada 2 semana. En algunos pacientes esta pauta de tratamiento
podría mantener el aclaramiento de GL-3.
La
velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0.25 mg/min
(15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se
produzcan reacciones asociadas con la perfusión.
Si el paciente tolera bien esta perfusión, puede aumentarse su
velocidad en las siguientes perfusiones.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
La
agalsidasa está contraindicada en pacientes alérgicos
al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.
La agalsidasa
beta es una proteína recombinante y, por lo tanto, los pacientes
con poca o ninguna actividad enzimática residual pueden desarrollar
anticuerpos IgG al considerar la agalsidasa como una proteína extraña.
En la mayoría de pacientes se han desarrollado anticuerpos IgG
a la agalsidasa principalmente en los 3 meses posteriores a la primera
perfusión. Con el tiempo, la mayoría de pacientes seropositivos
en los ensayos clínicos mostraron una tendencia descendente en
los títulos o bien mostraron tolerancia (no se confirmó
la presencia de ningún anticuerpo detectable a través de
2 ensayos consecutivos de radioinmunoprecipitación o bien mostraron
una meseta.
Los
pacientes con anticuerpos a la agalsidasa tienen más posibilidades
de experimentar reacciones asociadas con la perfusión. Estos
pacientes deben ser tratados con precaución al volver a administrar
la medicación Se recomienda monitorizar regularmente los títulos
de anticuerpos frente a la agalsidasa.
Aproximadamente
el 67% de los pacientes experimentan alguna reacción adversa
relacionada con la perfusión de agalsidasa, aunque la frecuencia
de estas reacciones disminuye con el tiempo o al reducir la velocidad
de la perfusión, o al administrar previamente antihistamínicos,
corticoides y/o anti-inflamatorios.
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La
agalsidasa se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en
el embarazo. No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados
sobre el uso de la agalsidas en mujeres embarazadas. Aunque los estudios
en animales no han mostrado efectos negativos sobre la fertilidad y
del desarrollo embrionario, sr recomienda utilizar este fármaco
solo si fuera estrictamente necesario.
Es
posible que la agalsidasa se excrete en la leche materna, aunque de
hacerlo, probablemente sería digerida por el lactante. Sin embargo,
como no se dispone de datos sobre los efectos producidos en los recién
nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna,
se recomienda interrumpir la lactancia cuando se utiliza la agalsidasa.
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INTERACCIONES
No
se han realizado estudios de interacciones ni de metabolismo in vitro.
Al ser una proteína es poco probable que interfiera con las isoenzimas
del citocromo P450.
REACIONES
ADVERSAS
Las
reacciones adversas más frecuentes observadas con la agalsidasa
beta son las que tienen lugar durante la perfusión, algunas de
ellas bastante series. Las más frecuentes (> 5% de incidencia)
consisten en escalofríos, pirexia, disnea, náusea, vómitos,
defaleas, parestesia, fatiga, prurito, dolor de las extremidades, hipertensión,
dolor torácico, dolor de garganta, dolor abdominal, mareos, taquicardia,
congestión nasal, diarrea, edema periférico, mialgia,
dolor de espalda, palizade, bardicardia, urticatia, hipotensión,
edema facial, rash y somnolencia, si bien esta última muchas
veces se debe a la utilización de antihistamínicos previos
a la infusión.
Muchas
de las reacciones adversas que requieren una intervención son
aliviadas parando o reduciendo la velocidad de la perfusión o
administrando previamente antihistamínicos, antipiréticos
(paracetamol o AINES) o corticoides.
Otras
reacciones adversas observadas, aunque difíciles de distinguir
de los síntomas propios de la enfermedad de Fabry son ictus,
ataxia, dolos, arritmias cardíacas, disminución del gasto
cardíaco, hipoacusia y síndrome nefrótico.
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REFERENCIAS
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A critical review. Rev Med Interne . 2009 Oct;30(10):920-9. Epub 2009
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