DESCRIPCION

El atazinavir es un inhibidor de la proteasa indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos, infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana-1 (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, en particular con dosis bajas de ritonavir.

Mecanismo de acción: atazanavir es un inhibidor azapeptídico de la proteasa (IP) del VIH-1. El compuesto inhibe selectivamente el proceso específico del virus de las proteínas víricas Gag-Pol en las células infectadas por VIH-1, previniendo así la formación de viriones maduros y la infección de otras células.

Farmacocinética: se han observado diferencias significativas en la farmacocinética del atazinavir entre los adultos sanos y los pacientes infectados por VIH.

El atazanavir se absorbe rápidamente con una T_max de aproximadamente 2,5 horas, mostrando una farmacocinética no lineal, ocasionando las dosis altas concentraciones proporcionalmente mayores. El estado estacionario se logra entre los días 4 y 8, con una acumulación de aproximadamente 2.3 veces.

La administración de atazinavir con alimentos aumenta la biodisponibilidad y reduce la variabilidad farmacocinética. La administración de una dosis única de 400 mg de atazinavir con una comida ligera (357 kcal, grasa de 8.2 g, proteína g 10.6) resultó en un aumento del 70% en la AUC y el 57% aumento de Cmáx en relación con estos parámetros en ayunas. La administración de una dosis única de 400 mg de atazinavir con una comida alta en grasas (721 kcal, grasa de 37,3 g, proteína g 29.4) resultó en un aumento de la AUC del 35% sin ningún cambio en Cmáx con relacióón a los valores en ayunas. Adicionalmente, la administración de atazinavir con una comida ligera o una comida alta en grasas disminuye el coeficiente de variación de las AUC y Cmáx en un 50% en comparación con el estado de ayuno.

La coadministración de una dosis única de 300 mg de atazinavir y una dosis de 100 mg de ritonavir con una comida ligera (336 kcal, grasa de 5.1 g, proteína g 9.3) resultó en un aumento del 33% en la AUC y un aumento del 40% en la Cmáx y la concentración de 24 horas de atazanavir en relación con el estado de ayuno. La coadministración con una comida alta en grasas (951 kcal, grasa de 54,7 g, proteína 35,9 g) no afecta a la AUC de atazanavir relativa a las condiciones ayunas, aumentando la Cmáx en 11% rde los valores de ayunas. La concentración de 24 horas después de una comida alta en grasas se incrementó en aproximadamente el 33% debido a la absorción retardada, pasando la Tmax de 2.0 a 5.0 horas.

El atazanavir se une en un 86% a las proteínas del suero humano, siendo la unión independiente de la concentración. El atazanavir se de igual forma a la albúmina y a glicoproteína alfa-1 ácida (AAG) (89% y 86%, respectivamente).

Después de dosis múltiples durante 12 semanas, atazanavir se detecta en el líquido cefalorraquídeo y semen.

El atazanavir se metaboliza extensamente en los seres humanos, siendo las vías principales de biotransformación la monooxigenación y dioxigenation. Otras vías de biotransformación menores del atazanavir o sus metabolitos consistía en glucuronidación, N-dealquilación, hidrólisis y oxigenación con deshidrogenación. Se han caracterizado dos metabolitos menores de atazanavir en plasma. Ninguno de los metabolitos posee actividad antiviral in vitro. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos sugieren que el atazanavir se metaboliza por CYP3A.

Después de una dosis única de 400 mg de 14C-atazanavir,se recupera el 79% y 13% de la radioactividad en las heces y la orina, respectivamente. El fármaco sin alterar representa aproximadamente el 20% y el 7% de la dosis administrada en las heces y la orina, respectivamente. La semivida de eliminación media de atazanavir en voluntarios sanos y pacientes adultos infectados por el VIH es de 7 horas al alcanzarse un estado estacionario tras dosis de 400 mg diarios con una comida ligera.

Insuficiencia renal: en sujetos sanos, la eliminación renal de atazanavir inalterado fue de aproximadamente el 7% de la dosis administrada. No existen datos farmacocinéticos disponibles para atazinavir con ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. El atazinavir (sin ritonavir) se ha estudiado en pacientes adultos con insuficiencia renal grave (n= 20), incluyendo aquellos sometidos a hemodiálisis, con dosis múltiples de 400 mg una vez al día. Los resultados sugirien que los parámetros farmacocinéticos de atazanavir disminuyeron del 30% al 50% en pacientes sometidos a hemodiálisis comparados con los pacientes con función renal normal. Se desconoce el mecanismo de este descenso.

Insuficiencia hepática: el atazanavir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. No se han estudiado los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de atazanavir tras una dosis de 300 mg más ritonavir. Se espera que las concentraciones de atazanavir con o sin ritonavir aumenten en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

No se han observado diferencias farmacocinéticas importantes desde un punto de vista clínico asociada a la edad, al sexo o la raza.

Embarazo: durante el embarazo, las concentraciones plasmáticas de atazanavir fueron similares ligeramente mayores que las que se obtienen en la población en general. Sin embargo,las concentraciones pico de atazanavir y las AUCs fueron aproximadamente un 26-40% mayores durante el periodo post-parto (4-12 semanas) que los observados históricamente en pacientes no embarazadas infectadas por VIH. Las concentraciones de atazanavir en plasma fueron aproximadamente 2 veces mayores durante el periodo post-parto comparadas con las observadas históricamente en pacientes no embarazadas infectadas por VIH.

Pediatría: La farmacocinética de atazanavir en pacientes pediátricos muestra un incremento en la tasa de absorción comparado con los adultos. Hay una ligera tendencia hacia un mayor aclaramiento en niños más pequeños . Como resultado, se observan unos niveles pico y valle mayores. Sin embargo, los valores de las AUCs en pacientes pediátricos a las dosis son similares a los valores observados en adulto. Es mayor la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos en niños pequeños.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad con dosis repetidas, realizados en ratones, ratas y perros, los hallazgos relacionados con atazanavir te incluyeron aumentos leves en la bilirrubina sérica y enzimas hepáticos, vacuolización hepatocelular e hipertrofia, así como necrosis hepática en una única célula. Estos hallazgos sólo se observaron en ratones hembra. En estos animales, la exposición de atazanavir a la dosis que produjo la necrosis hepática fue 12 veces superior a la exposición en humanos a los que se les administró la dosis de 400 mg una vez al día. El colesterol sérico y la glucosa aumentaron de mínima a ligeramente en ratas, pero no en ratones ni en perros.

En el estudio de toxicidad oral durante dos semanas realizado en perros se observaron cambios electrocardiográficos (bradicardia sinusal, prolongación del intervalo PR, prolongación del intervalo QT y prolongación del complejo QRS). Estos cambios no fueron observados en los estudios posteriores de toxicidad oral durante 9 meses en perros.

En los estudios sobre la reproducción en animales de laboratorio, el atazanavir alteró el ciclo menstrual de las ratas, sin efectos sobre el apareamiento ni sobre la fertilidad. No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos a dosis maternalmente tóxicas. En conejas preñadas se observaron lesiones grandes del estómago e intestinos una vez muertas o moribundas.

El atazanavir produjo una reducción transitoria en el peso corporal en las camadas a dosis maternalmente tóxicas. La exposición sistémica a atazanavir a dosis que daban lugar a toxicidad en la madre, fue al menos igual o ligeramente mayor que la observada en humanos a los que se administraron 400 mg una vez al día.

En los estudios de carcinogenesis de 2 años de duración en ratones y ratas, se observó un incremento en la incidencia de adenomas hepáticos benignos únicamente en ratones hembras, que probablemente fue secundario a los cambios hepáticos citotóxicos manifestados por la necrosis de una célula. No hubo hallazgos tumorígenos en ratones machos ni en las ratas de ambos sexos.

El atazanavir aumentó la opacidad de las córneas bovinas en un estudio de irritación ocular in vitro, lo que indica que puede ser irritante si entra en contacto directo con el ojo.

Atazanavir no es mutagénico en el ensayo de mutación inversa de Ames pero induce aberraciones cromosómicas "in vitro" tanto en ausencia como en presencia de activación metabólica. En estudios in vivo en ratas, atazanavir no indujo ninguno tipo de mutagénesis en la bateria de pruebas estándar que se utilizan para comprobar el potencial clatogénico.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores, infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana-1 (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales:

La elección del atazanavir en pacientes adultos y pediátricos tratados previamente debe basarse en los datos de resistencia viral individual y en el historial de tratamiento de los pacientes.

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada de atazanavir es de 300 mg administrados junto con 100 mg de ritonavir una vez al día con la comida. El ritonavir se utiliza como un potenciador de la farmacocinética de atazanavir.
• Niños > 6 años: la dosis de atazanavir pediátricos se basa en el peso corporal y no debe superar la dosis recomendada para adultos. Para niños entre 15 y 20 kg de peso, la dosis recomendada es de 150 mg una vez al día, para niños entre 20 y 40 kg, la dosis recomendada es de 200 mg y para niños de más de 40 kg, de 300 mg. En todos los casos, se deben administrar concomitantemente 100 mg de ritonavir y las dosis se deben administrar con alimentos
• Niños < 6 años: No se ha establecido la seguridad y eficacia de atazanavir en niños de 3 meses a 6 años. No debe usarse en niños menores de 3 meses debido a problemas de seguridad especialmente teniendo en cuenta el riesgo potencial de kernicterus.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El atazanavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. También está contraindicado en pacientes que presentan insuficiencia hepática de moderada a grave.

La administración concomitante de rifampicina y atazanavir + ritonavir está contraindicada.

El inhibidor de la PDE5 sildenafilo está contraindicado sólo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial.

Los pacientes deben ser informados de que la terapia antirretroviral actual no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por transfusiones sanguíneas. Debe continuar tomando las precauciones adecuadas.

La coadministración de atazanavir con ritonavir a dosis mayores de 100 mg una vez al día no ha sido evaluada clínicamente. El uso de dosis más altas de ritonavir podría alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia) y por lo tanto no está recomendada. Solamente cuando atazanavir con ritonavir se coadministre con efavirenz, podría considerarse un incremento de la dosis de ritonavir hasta 200 mg una vez al día. En este caso, se debe asegurar una estrecha monitorización clínica.

El atazanavir se metaboliza principalmente en el hígado, habiéndose observado un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia hepáticas. Los pacientes con hepatitis crónica B o C tratados con terapia antirretroviral pueden sufrir un aumento del riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia antirretroviral de combinación y deben ser monitorizados con frecuencia. Si se observa evidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se recomienda atanavir + ritonavir en pacientes sometidos a hemodiálisis.

El atazanavir está relacionado con prolongaciones asintomáticas en el intervalo PR. Se deben tomar precauciones con todos los medicamentos capaces de inducir prolongaciones PR. En pacientes con problemas de conducción preexistentes (bloqueo auriculoventricular de segundo grado o mayor, o bloqueo de rama), el atazanavir debe usarse con precaución y solamente si el beneficio compensa el riesgo. La misma recomendación es válida cuando el atazanavir se administra con medicamentos que tienen el potencial para incrementar el intervalo QT y/o en pacientes con factores de riesgo preexistentes (bradicardia, alargamiento congénito de QT, desequilibrios electrolíticos).

Se han notificado casos de aumentos de hemorragias, que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos, en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se reinstauró si se había suspendido.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con lipodistrofia en pacientes con infección por VIH. Se ha propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con los inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs) y también con factores del individuo tales como la edad avanzada, y la larga duración del tratamiento antirretroviral, ytrastornos metabólicos asociados.

Se han notificado nuevas apariciones de diabetes mellitus, hiperglucemia y exacerbación de diabetes mellitus existentes en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos casos, la hiperglucemia fue grave, en algunos casos, asociada también con cetoacidosis.

En pacientes tratados con atazavir se han observado elevaciones reversibles de bilirrubina indirecta (no conjugada) relacionadas con la inhibición de UDP-glucuronosil transferasa (UGT). El aumento de las transaminasas hepáticas que se presentan con bilirrubinemia debe evaluarse para etiologías alternativas. Debe considerarse una terapia antirretroviral alternativa a atazanavir si el paciente está afectado de ictericia o icterus escleral. No se recomienda una reducción de la dosis de atazanavir porque puede provocar una disminución del efecto terapéutico o el desarrollo de resistencia.

Se han notificado casos de nefrolitiasis en pacientes tratados con atazanavir. Si aparecen signos o síntomas de nefrolitiasis, debe considerarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC), en pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Esta reacción recibe el nombre de "Síndrome de Reconstitución Inmunológica". Este síndrome suele observarse en las primeras semanas después del inicio de la terapia antirretroviral combinada, aunque también puede aparecer más tarde. Algunas de estas reacciones son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a un tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, obesidad, etc). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Los rash son erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que ocurren en las primeras 3 semanas desde el inicio del tratamiento con atazanavir.

Se ha notificado síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, erupciones cutáneas tóxicas y síndrome de rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes tratados con atazanavir. Se debe discontinuar el atazanavirsi se desarrolla erupción grave.

Algunas observaciones en mujeres embarazadas (unos 1000 casos) indican que el atazanavir no produce malformaciones ni toxicidad. Los estudios realizados en animales tampoco han mostrado toxicidad para la reproducción. El atazanavir se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.
En un estudio clínico la combinación atazanavir/ritonavir (300/100 mg ó 400/100 mg) en combinación con zidovudina/ lamivudina a 41 mujeres embarazadas durante el segundo o tercer trimestre de embarazo, en el 30% 6 mujeres mujeres con dosis de atazanavir/ritonavir 300/100 mg y en 62% de las tratadas atazanavir/ritonavir 400/100 mg ocasionó hiper-bilirrubinemia de grados 3 a 4.

En los recién nacidos, el 15% nacidos de madres tratadas con atazanavir/ritonavir 300/100 mg y el 20% de los nacidos de madres tratadas com atazanavir/ritonavir 400/100 mg desarrollaron bilirrubina grado 3-4. No hubo evidencia de ictericia patológica ni se reportaron casos de kernicterus en neonatos.

Se han descrito casos de síndrome de acidosis láctica, a veces morta, e hiperlactatemia sintomática en mujeres embarazadas usando atazanavir en combinación con análogos de nucleósidos. Sin embargo, es sabido que los análogos de nucleósidos están asociados con un mayor riesgo de síndrome de láctica acidosis.

Algunas recomendaciones para el uso del atazanavir durante el embarazo y el puerperio son:

• El atazanavir no debe administrarse sin ritonavir.
• el atazanavir sólo debe administrarse a mujeres embarazadas con VIH-1 cepas susceptibles de atazanavir.
• Para pacientes embarazadas, ningún ajuste de dosis se requiere atazanavir con las siguiente excepción:
  • cuando el atazanavir es coadministrado con un antagonista del receptor H2 o tenofovir, se recomienda atazanavir 400 mg con ritonavir 100 mg una vez al día.

En el postparto no es necesario ningún ajuste de la dosis. Sin embargo, los pacientes deben estrechamente vigilarse debido a que las exposiciones a atazanavir podrían ser mayores durante los 2 primeros meses después del parto.

En los pacientes pediátricos es más frecuente la prolongación del intervalo PR asintomática fueen que en adultos. Se notificaron bloqueos AV asintomáticos de primer y segundo grado en pacientes pediátricos. Debe utilizarse con precaución con medicamentos de los que se conoce que inducen prolongación del intervalo PR. En pacientes pediátricos con problemas de conducción cardíaca preexistentes (bloqueo auriculoventricular de segundo grado o mayor, o bloqueo de rama), el atazanavir debe utilizarse con precaución y sólo si los beneficios superan los riesgos. Se recomienda la monitorización cardíaca basada en la presencia de hallazgos clínicos (p. ej., bradicardia).

INTERACCIONES

El atazanavir es un inhibidor de las isoenzimas CYP3A y UGT1A1. La coadministración de atazanavir y fármacos principalmente metabolizados por CYP3A o UGT1A1 puede resultar en una concentración plasmática mayor de estos fármacos, lo podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos.

El atazanavir es un débil inhibidor de la CYP2C8. Se deben tomar precauciones cuando el atazanavir sin ritonavir se administra con fármacos altamente dependientes de esta enzima con índices de terapéutico estrechos (p. ej., paclitaxel, repaglinida). Cuando el atazanavir con ritonavir es coadministrado con sustratos de la CYP2C8, no se espera que las interacciones clínicamente significativas.

La magnitud de las interacciones de fármacos mediadas por el CYP3A sobre otros fármacos administrados al mismo tiempo puede cambiar cuando el atazanavir es coadministrado con ritonavir. Consulte la monografía del ritonavir para obtener información sobre las interacciones con de este medicamento con otros fármacos.

A su vez, el atazanavir es un sustrato de la CYP3A4 y, por lo tanto, los fármacos que inducen la CYP3A4 pueden disminuir las concentraciones en plasma atazanavir y reducir su efecto terapéutico.

La solubilidad del atazanavir disminuye a medida que aumenta el pH. Son de prever concentraciones de atazanavir en plasma menores cuando se administra con inhibidores de la bomba de protones, antiácidos, o antagonistas del receptor H2

Algunas interacciones significativas del atazanavir (con o sin ritonavir) con otros fármacos a menudo utilizados concomitantemente son:

Didanosina: reduce notablemente la biodisponibilidad del atazanavir. A su vez, el atazanavir reduce la exposición a la didanosinaSe recomienda que el atazanavir se administre con alimentos 2 horas antes o 1 hora después de la didanosina.

Tenofovir: el tenofovir disminuye la AUC y Cmin del atazanavir. Cuando el atazanavir con ritonavir (300 + 100 mg) se coadministran con tenofovir, se recomienda que los tres fármacos se administren de una sola vez con la comida. En cambio, el atazanavir en monoterapia no se debe administrar concomitantemente con el tenofovir, debido a que el primero incrementa las concentraciones plasmáticas del segundo, con el correspondiente aumento de las reacciones adversas.

Efavirenz: el efavirenz combinado con el atazanavir reduce la biodisponibilidad de este. En los pacientes tratados por primera vez se recomiendan 400 mg de atazanavir + 100 mg de ritonavir una vez al día con la comida, mientras que el efavirenz, en dosis de 600 mg se debe administrar en ayunas una vez al día. En pacientes pretratados con efavirenz, no se debe administrar el azatanavir

Nevirapina: no se debe administrar concomitantemente con atazanavir debido a que disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de atazanavir al mismo tiempo que aumentan los efectos tóxicos de la nevirapina.

Saquinavir: la administración de 1200 mg saquinavir 1200 mg conjuntamente con atazanavir 400 mg + tenofovir 300 mg (una vez al día) + inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa no mosytró una eficacia adecuada. No se ha publicado directrices para la administyración de atazanavir ( con o sin ritonavir) + efavirenz.

Antiarrítmicos: la coadministración de amiodarona, lidocaína (sistémica), bepridil y quinidina con atazanavir podría producir serios y potencialmente mortales efectos adversos. Se recomienda precaución y la monitorización de los niveles plasmáticos de estos fármacos, para asegurarse de que se mantienen dentro del rango terapeútico.

Warfarina: se desconoce si la warfarina interacciona con el atazanavir. Se recomienda la frecuente monitorización del INR.

Trazodona: el uso concomitante de trazodona con atazanavir (con o sin ritonavir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de la trazodona. Se han observado nauseas, mareos, hipotensión, y síncope cuando el atazanavir se administra con la trazodona. Se recomienda precaución y reducir las dosis de trazodona.

La administración concomitante de 40 mg de omeprazol con atazanavir/ritonavir (300/100 mg) reduce en un 76% el área bajo la curva del atazanavir y en 78% las concentraciones plasmáticas máximas. Estas reducciones podrían disminuir la eficacia del fármaco originando un fracaso terapéutico. No se conoce el mecanismo de la interacción, recomendándose que este fármaco no se administre conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones.

Cochicina: el atazavir no se debe administrar con colchicina a pacientes con insuficiencia renal o hepática.

• Las dosis recomendadas de colchicina cuando se administra para el tratamiento de ataques agudos de gota son de una dosis de 0.6 mg, seguidos una hora más tarde de 0.3 mg. Estas dosis no se deben repetir antes de los 3 días
• Para prevenir los ataques de gota, las dosis usuales (0.6 mg dos veces al día o 0.6 mg una vez al día) se deben reducir a 0.3 mg una vez al día o 0.3 mg cada dos días, respectivamente
• Para el tratamiento de la fiebre mediterránea, las dosis máximas de colchicina son de 0.3 mg dos veces al día.

Rifabutina: se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina de un 75% (p.ej., 150 mg cada 2 días o 3 veces por semana). Además el paciente debe ser vigilado por la posible aparición de neutropenia.

No se esperan interacciones clínicamente significativas entre atazanavir y los sustratos del CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 o CYP2E1. No se esperan interacciones clínicamente significativas entre atazanavir cuando se administra con ritonavir y sustratos de CYP2C8.

No son previsibles interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre atazanavir y fluvastatina, pravastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o eritromicina, por no interactuar el atazanavir con sustratos del CYP2D6 (p. ej., nortriptilina, desipramina, metoprolol). Además, no se han observado interacciones clínicamente significativas cuando atazanavir fue coadministtrado metadona, fluconazol, acetaminofén o atenolol.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas fueron concordantes entre los pacientes que recibieron atazanavir 400 mg una vez al día y los pacientes que recibieron atazanavir 300 mg con 100 mg de ritonavir una vez al día, excepto en la ictericia y los niveles elevados de bilirrubina total, que fueron notificados con más frecuencia con atazanavir más ritonavir.

Entre los pacientes que recibieron atazanavir 400 mg una vez al día o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día, las únicas reacciones adversas de cualquier importancia notificadas con mucha frecuencia con al menos una posible relación con regímenes que contienen atazanavir y uno o varios antirretrovirales fueron náuseas (20%), diarrea (10%), e ictericia (13%). Entre los pacientes que recibieron atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, la frecuencia de ictericia fue del 19%. En la mayoría de los casos, la ictericia fue notificada de unos días a unos meses tras el inicio del tratamiento.

La frecuencia de las reacciones adversas, clasificadas por sistemas se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000):

• Sistema inmunológico: poco frecuentes: hipersensibilidad
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: diabetes, hiperglucemia, disminución de peso, aumento de peso, anorexia, aumento del apetito
• Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: depresión, desorientación, ansiedad, insomnio, trastornos del sueño, sueños anormales
• Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: dolor de cabeza; poco frecuentes: neuropatía periférica, síncope, amnesia, mareos, somnolencia, disgeusia.
• Trastornos oculares: frecuentes: ictericia ocular
• Trastornos cardiacos: poco frecuentes: torsades de pointes; raras : prolongación del QTc, edema, palpitaciones, hipertensión
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: disnea
• Trastornos gastrointestinales: frecuentes: vómitos, diarrea, dolor abdominal, náuseas, dispepsia; poco frecuentes: pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, estomatitis aftosa, flatulencia, sequedad de boca
• Trastornos hepatobiliares: frecuentes: ictericia; poco frecuentes: hepatitis, colelitiasisa, colestasisa; raras : hepatoesplenomegalia, colecistitis
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: rash; poco frecuentes: eritema multiforme, erupciones cutáneas tóxicas, síndrome de rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), urticaria, alopecia, prurito; raras : síndrome de Stevens-Johnson, rash vesiculobulloso, eccema, vasodilatación.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: poco frecuentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia; raras : miopatía
• Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: nefrolitiasis, hematuria, proteinuria,
  polaquiuria; raras : dolor renal
• Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes: ginecomastia
• Trastornos generales: frecuentes: síndrome lipodistrófico, fatiga; poco frecuentes: dolor torácico, malestar, fiebre, astenia; raras : marcha anormal

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

La terapia antirretroviral combinada ha sido asociada con la lipodistrofia en pacientes VIH, incluyendo la pérdida de grasa periférica y facial subcutánea, el aumento de la grasa intraabdominal y visceral, la hipertrofia de mama, y la acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada ha sido asociada con anormalidades metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia, e hiperlactatemia.

La anomalía de laboratorio notificada con más frecuencia en pacientes que recibieron regímenes de tratamiento conteniendo atazanavir y uno o más INTIs fue el aumento de la bilirrubina total. Otras anomalías de laboratorio clínicamente significativas (Grado 3 ó 4) notificadas en ≥ 2% de los pacientes que recibieron regímenes conteniendo atazanavir y uno ó mas INTIs incluyeron: elevación de creatinquinasa (7%), elevación de alaninaminotransfera-sa/transaminasa glutámica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) (5%), descenso de los neutrófilos (5%), elevación de aspartato aminotransferasa/ transaminasa glutámica-oxaloacética sérica (AST/SGOT) (3%), y elevación de lipasa (3%). El 2% de los pacientes tratados con atazanavir experimentaron elevaciones de ALT/AST Grado 3-4 y de bilirrubina total Grado 3-4.

Voluntarios sanos han ingerido dosis únicas de hasta 1.200 mg sin que se produjesen efectos indeseables sintomáticos. El tratamiento de la sobredosis con atazanavir debe consistir en medidas generales de apoyo, incluyendo monitorización de los signos vitales y electrocardiograma (ECG), y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, debe eliminarse el atazanavir no absorbido mediante emésis o lavado gástrico. También puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a la eliminación del medicamento no absorbido. No hay un antídoto específico para la sobredosis con atazanavir.

PRESENTACIONES

REYATAZ, caps, con 100 mg de atazanavir como sulfato

REFERENCIAS

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• Goldsmith DR, Perry CM. Atazanavir. Drugs, 2003, Vol. 63 Issue 16, p1679-94 (ref.2)