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DESCRIPCION
El argatroban
es un inhibidor directo de la trombina derivado de la arginina que se une
reversiblemente al sitio activo de la trombina. El argatroban no necesita
del cofactor antitrombina III para ejercer su actividad antitrombótica.
El argatroban ejerce sus efectos anticoagulantes inhibiendo las reacciones
inducidas o catalizadas por la trombina: formación de fibrina, activación
de los factores de coagulación V, VIII, y XIII; activación de
la proteína C y agregación plaquetaria. El argatroban es altamente
selectivo hacia la trombina con una constante de inhibición Ki de 0.04
µM. A las concentraciones terapeúticas, el argatroban no tiene ningún
efecto sobre otras serina-proteasas que actuán en la coagulación
de la sangre (tripsina, factor Xa, plasmina, y kalikreína). El argatroban
inhibe la acción de la trombina libre y asociada al cáogulo
y no interfiere con los anticuerpos inducidos por la heparina. No se han observado
en ningún caso, anticuerpos al argatroban.
Farmacocinética:
el argatroban se distribuye sobre todo en el líquido extracelular tal
como evidencia su volumen de distribución de 174 mL/kg (12.18L en un
adulto de 70 kg). El argatroban se encuentra unido en un 54% a las proteínas
plasmáticas, en particular a la albúmina y a la a-1-glicoproteína.
El argatroban se metaboliza por hidroxilación y aromatización
del anillo de 3-metiltetra-hidroquinolina en el hígado siendo todas
las transformaciones catalizadas por las enzimas del citocromo P450. El principal
metabolito tiene un efecto anticoagulante 3 a 5 veces más débil
que el argatroban y alcanza unas concentraciones plasmáticas equivalentes
al 20% de las del fármaco sin alterar. El aclaramiento total es de
5.1 ml/kg/min para infusiones de hasta 40 µg/kg/min. La semi-vida de eliminación
del argatroban oscila entre 39 y 51 minutos. El fármaco se excreta
en su mayor parte por las heces, presumiblemente por excreción biliar.
En un estudio en voluntarios con argatroban marcado con 14-C, el 65% de la
radioactividad se recuperó en las heces en los 6 días siguientes
a la administración, y solo el 22% de eliminó a través
de la orina.
Cuando el argatroban
se administra por infusión continua, los efectos anticoagulantes y
los niveles plasmáticos muestran un curso paralelo, con pocas diferencias
inter-individuales. Las concentraciones de equilibrio se consiguen a las 1-3
horas del comienzo de la infusión y se mantienen constantes hasta que
se discontinua o reajusta la infusión. Para infusiones de hasta 40
µg/kg/min, las concentraciones plasmáticas del fármaco y los
efectos anticoagulantes aumentan con la dosis. El argatroban aumenta de forma
dosis-dependiente el tiempo parcial de tromboplastina activada, el tiempo
de coagulación, el tiempo de protrombina, la razón internacional
normalizada (INR) y el tiempo de trombina en los voluntarios sanos y en los
enfermos cardíacos.
Toxicidad:
no se han llevado a cabo estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico
del argatroban. En los tests de mutagénesis (test de Ames, test de
mutación en células CHO/ HGPRT y otros), el fármaco no
mostró ningún efecto adverso. En dosis intravenosas de hasta
27 mg/kg/día (0.3 veces las dosis máximas recomendadas en el
hombre), el argatroban no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y
capacidad reproductotras de las ratas.
Efectos sobre
el INR: dado que el argatroban es un inhibidor directo de la trombina,
su coadministración con la heparina y la warfarina produce un efecto
aditivo sobre las medidas de laboratorio del INR. Sin embargo, el tratamiento
combinado en comparación con la warfarina sola no ejerce un efecto
adicional sobre la actividad del factor Xa dependiente de la vitamina K. La
relación entre el INR en el tratamiento concomitante y en la warfarina
sola depende tanto de la dosis de argatroban como el reactivo de tromboplastina
utilizado (depende del índice internacional de sensibilidad de la tromboplastina).
Para calcular el valor del INR para la warfarina sola (INR W) a partir del
valor del INR del co-tratamiento warfarina + argatroban (INR WA) cuando la
dosis de argatroban es de 2 µg/kg/min se utiliza la siguiente ecuación:
0.19 + 0.57 (INR WA ) = INR W.
INDICACIONES
Y DOSIFICACION
 Anticoagulante
en la profilaxis y tratamiento de la trombosis en los pacientes con trombocitopenia
inducida por la heparina:
La dosis inicial
recomendada es de 2 µg/kg/min., administrados en forma de infusión
continua para pacientes sin disfunción hepática (tabla)
Tabla. Velocidad de infusión estándarf para la dosis de 2 µg/kg/min.
| Peso
(kg) |
Velocidad
de infusión (mL/hr.) |
| 50
|
6
|
| 60
|
7
|
| 70
|
8
|
| 80
|
10
|
| 90
|
11
|
| 100
|
12
|
| 110
|
13
|
| 120
|
14
|
| 130
|
16
|
| 140
|
17
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En general, el
tratamiento con argatroban es controlado mediante la determinación
del TTPa. Usualmente, los niveles anticoagulantes deseados se consiguen entre
1 y 3 horas después del comienzo de la infusión. Después
de una dosis inicial de argatroban, las dosis se pueden ajustar hasta conseguir
un TTPa 1.5 a 3 veces mayor que el basal, sin exceder los 100 segundos. En
ningún caso, las dosis debe ser mayores de 10 µg/kg/min.
Pacientes
con disfunción hepática: en los pacientes con trombocitopenia
inducida por heparina e insuficiencia hepática, la dosis inicial de
argatroban se debe reducir. Cuando los pacientes presentan una insuficiencia
hepática moderada, se recomienda la dosis inicial de 0.5 µg/kg/min.
Se debe controlar cuidadosamente el TTPa. La disfunción hepática
va asociada a un reducción del aclaramiento y un aumento de de la semi-vida
del argatroban (hasta 1.9 mL/kg/min. y 181 minutos, respectivamente en pacientes
con in índice de Child-Pugh >6).
Pacientes
con disfunción renal: no requieren reajustes de la dosis. La farmacocinética
y la farmacodinámica del argatroban en dosis de hasta µg/kg/min no
son afectadas de forma significativa por la disfunción renal
Geriatría/Pediatria:
la edad del paciente adulto no afecta la afectividad del argatroban que, por
tanto, puede emplearse en geriatria. Por el contrario, no se han establecido
la seguridad y eficacia del argatroban en pacientes de menos de 18 años
de edad
Paso al tratamiento
oral: una vez que se ha tomado la decisión de iniciar un tratamiento
oral, se deben estudiar los efectos potenciales sobre el INR de la coadministración
del argatroban y de las warfarina. No se debe administrar una dosis sw carga
de warfarina, sin tan solo la dosia de warfarina decidida
La co-administración
de warfarina y argatroban en dosis de hasta 2 µg/kg/min: el uso del argatroban
con la warfarin ocasiona una prolongación del INR superior al ocasionado
por la warfarina sola, alterándose la relación entre el INR
y el riesgo de hemorragias. La combinación de argatroban y warfarina
no ocasiona una redución adicional en la actividad del factor Xa dependiente
de la vitamina K . Por otra parte, la relación entre el INR obtenido
con la terapia combinada y el INR obtenido con la terapia con warfarina depende
tanto de la dosis de argatroban utilizada como el reactivo de tromboplastina
utilizado used. Se puede calcular el valor del INR correspondiente a la warfarina
sola (INR w ) a partir del valor de la INR correspondiente a la tratamiento
combinado. El INR se debe medir diariamente mientras dure el tratamiento combinado.
Como regla general, cuando el argatroban se utiliza en dosis de hasta 2 µg/kg/min.,
se debe interrumpir la infusión cuando el INR >4 con el tratamiento
combinado. Una vez interrumpido el argatroban, deben repetirse las medidas
sobre el IRN cada 4- 6 horas, reanudando la infusión si los valores
del INR caen por debajo del valor deseado. Este procedimiento se debe repetir
todos los días, hasta que se consigue el valor del INR deseado con
la warfarina sola
La co-administración
de warfarina y argatroban en dosis mayores de 2 µg/kg/min. ocasiona unos efectos
menos predecibles sobre el INR. En estos casos, con objeto de predecir el
valor del INR con monoterapia con warfarina, se aconseja reducir temporalmente
la dosis a 2 µg/kg/min. Repetir la determinación del INR 4 a 6 horas
después de la reducción de la dosis de argatroban y seguir el
mismo proceso indicado anteriormente.
Terapia cardíaca:
el argatroban ha sido administrado en combinación con la aspirina en
pacientes con trombocitopenia inducida por heparina, en intervenciones de
angioplastía coronaria, incluyendo colocación de stents y aterectomías.
Sin embargo, no se ha establecido su eficacia y seguridad es las intervenciones
cardíacas.
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El argatroban
está contraindicado en pacientes con hemorragias graves o en pacientes
con hipersensibilidad al producto. Antes de la administración del argatroban,
se deben discontinuar todos los tratamientos anticoagulantes parenterales.
Hemorragias: pueden producirse hemorragias en cualquier parte de cuerpo en
los pacientes tratados con argatroban. Cualquier disminución inexplicable
del hematocrito, caída de la presión arterial o síntoma
inexplicable debe ser considerado como un acontecimiento hemorrágico.
El argatroban debe ser utilizado con precaución extrema en algunas
situaciones patológicas y circunstancias en las que existe la posibilidad
de hemorragias. Entre estas, destacan la hipertensión severa, la necesidad
de practicar una punción lumbar, la anestesia espinal, la cirugía
mayor (en especial la que implica el cerebro, la médula espinal o los
ojos), condiciones hematológicas asociadas a una tendencia al sangrado
o lesiones y ulceraciones gastrointestinales.
Se deben tomar
precauciones al administrar argatroban a sujetos con insuficiencia hepática.
Se debe iniciar el tratamiento con las dosis más bajas de argatroban,
controlando cuidadosamente el nivel de anticoagulación empleado. De
igual forma, después de interrumpir el tratamiento con argatroban,
la desaparición de los efectos anticaogulantes totales pueden requerir
más de las cuatro horas que se necesitan en los sujetos normales, debido
a una reducción del aclaramiento plasmático con el correspondiente
aumento de la semivida de eliminación
Las pruebas de
laboratorio de anticoagulación están bien correlaciones con
las infusión de argatroban en dosis de hasta 40 µg/kg/min, en particular
el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Aunque otras pruebas
como el tiempo de protrombina, el INR, el tiempo de coagulación activasa
y el tiempo de trombina también son afectados por el argatroban, no
se han identificado los rangos terapeúticos de estos parámetros
durante el tratamiento con éste fármaco. Los niveles plasmáticos
de argatroban se correlacionan muy bien con los efectos anticoagulantes.
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