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DESCRIPCION El amprenavir es un inhibidor de la proteasa del HIV parecido al indinavir y al ritonavir. Estudios clínicos de fase III han puesto de manifiesto que el 88% de los pacientes infectados por HIV que recibieron amprenavir, lamivudina, and zidovudina durante 16 semanas mostraron una carga viral por debajo del límite de detección (< 400 copias/ml) frente a tan sólo el 19% de los pacientes que recibieron lamivudina + zidovudina. El amprenavir también se ha estudiado en combinación con tres fármacos más, observándose una reducción significativa del RNA del HIV a las 8 semanas de tratamiento con amprenavir + abacavir + zidovudina + lamivudina, todos ellos administrados dos veces al día. El amprenavir muestra ventajas sustanciales frente a otros inhibidores de la proteasa (como el indinavir o saquinavir) que requieren una administración más frecuente. Mecanismo de acción: el amprenavir inhibe la proteasa aspártica del virus de la inmunodeficiencia humana responsable del SIDA. Esta enzima es clave en la fabricación de proteínas estructurales del virus y de las enzimas que controlan su replicación. La inhibición de la proteasa impide, por tanto, la replicación y proliferación del virus. La actividad antivírica del amprenavir es específica para el HIV y este fármaco no es activo frente a otros virus como el de la varicela, herpes o influenza. Tampoco tiene actividad antibacteriana o antifúngica. Cuando se combina con inhibidores de la transcriptasa reversa como la zidovudina, lamivudina, didanosina, o abacavir, el amprenavir muestra un efecto sinérgico. También se actividad se encuentra potenciada cuando se asocia a los inhibidores de la proteasa indinavir o ritonavir. No se ha observado un aumento de la resistencia por parte de virus aislados en clínica de pacientes tratados con dosis de amprenavir de más de 2.4 g/dia. El amprenavir induce mutaciones en los codones 46, 47, 50, 54, y 84 del RNA viral mientras que se necesitan al menos 2 ó 3 mutaciones en los 46, 47, y 50 para producir una reducción de 10 veces en la sensibilidad del virus al fármaco. La mutación en el codón 50 reduce a la mitad la sensibilidad al amprenavir y otras mutaciones en los codones clave, van reduciendo progresivamente la susceptibilidad del virus al fármaco. Las cepas de HIV-1 que son resistentes al amprenavir muestran resistencia cruzada frente al ritonavir y al indinavir in vitro. El amprenavir es el único inhibidor de la proteasa que induce una mutación en el codón 50. Farmacocinética: el amprenavir se administra por vía oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtiene a las 1-2 horas después de su administración oral. La solución oral de amprenavir y las cápsulas tienen una diferente biodisponibilidad y no se deben intercambiar entre sí. Los alimentos producen una reducción de la biodisponibilidad del amprenavir, aumentando el tiempo para llegar a la Cmax a más del doble y disminuyendo las concentraciones plasmáticas máximas y la AUC en un 46% y 23%, respectivamente. Cuando se administra amprenavir a voluntarios sanos en ayunas, las concentraciones plasmáticas del fármaco se mantienen por encima de IC90 para el HIV durante más de 18 horas. Cuando se administró a ratas, el amprenovir se distribuyó ampliamente en los tejidos: se observaron concentraciones significativas del fármaco en el líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere que el fármaco cruza la barrera hematoencefálica. El amprenavir se une a las proteínas del plasma en un 90% y es metabolizado extensamente en el hígago por el sistema enzimático CYP3A4 del citocromo P450. También se sabe que el amprenavir inhibe este sistema enzimático, aunque este efecto es menor que el mostrado por el ritonavir, igual al del indinavir y nelfinavir, y mayor que el del saquinavir. Se han detectado 24 metabolitos, la mayoría de los cuales se excreta en las heces. Menos del 2% de la dosis administrada se elimina sin alterar por la orina. La semivida de eliminación es de 7—9.5 horas. Los pacientes con insuficiencia hepática requieren reajustes en la dosis debido a una reducción en el metabolismo del producto. INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral (cápsulas):
Administración oral (solución):
Pacientes con insuficiencia hepática moderada (con una calificación Child-Pugh de 5—8): 450 mg dos veces al día (cápsulas) o 513 mg (34 ml) de amprenavir solución dos veces al día. Los pacientes con una calificación de Child Pugh de 9—12 recibirán 300 mg dos veces al día (cápsulas) o 342 mg (23 ml) de solución oral dos veces al día. Pacientes con insuficiencia renal: No se han estudiado pacientes con insufiencia renal,. Sin embargo, dada la pequeña tasa de eliminación del amprenovir en la orina, el efecto de la insuficiencia renal debe ser mínimo. La solución de amprenavir contiene propilenglicol y deberá ser evitado en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Los preparados de amprenavir contienen vitamina E (46 UI de vit E/ml en la solución y 109 UI vit E/cápsula). CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS Debido a su contenido en propilenglicol, el amprenavir en solución está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática, y en los pacientes que estén bajo tratamiento con disulfiram o ketoconazol. Los inhibidores de la protease inducen lipodistrofia e hiperlipidemia. De acuerdo con las guías clínicas de la CDC, los pacientes con hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia deberán ser evaluados en lo que se refiere a posibles riesgos de eventos cardiovasculares o de pancreatitis. Si durante el tratamiento con amprenovir el paciente desarrollase hiperlipidemia, se deberá proceder a un tratamiento adecuado a base de modificaciones de la dieta o hipolipemiantes y si no se consiguen resultados se discontinuará el tratamiento. Los pacientes con diabetes e hiperlipidemia pueden mostrar un empeoramiento de su estado durante el tratamiento con amprenavir, necesitando reajustes en sus dosis de insulina o hipoglucemiantes orales. Estos pacientes deberán ser vigilados de cerca por la posibilidad de episodios de cetoacidosis o hiperglucemia. El amprenovir tiene una estructura de sulfonamida y se deberá emplear con precaución en pacientes con hipersensibilidad a las sulfonamidas. Se desconoce si hay sensibilidad cruzada entre el amprenovir y las sulfamidas tradicionales. Los inhibidores de la protease se deben usar con precaución en pacientes con hemofilia A o B debido a que pueden producirse episodios hemorrágicos que requieren un tratamiento con factor VIII adicional. Las formulaciones de amprenavir contienen altas dosis de vitamina E, cuya administración a largo plazo no se conoce y no ha sido estudiada en pacientes con HIV. Las dosis altas de vitamina E pueden exacerbar los defectos de la coagulación de la sangre y producir malabsorción y deficiencia en vitamina K. Como ocurre con otros fármacos antiretrovirícos, pueden desarrollarse resistencia al fármaco usado sólo o en asociado a otros fármacos. No se recomienda una monoterapia a base de amprenovir. Se ha comprobado una resistencia cruzada entre el amprenavir y el indanavir y ritonavir in vitro. Por el contrario, es muy poco probable que exista una resistencia cruzada con los inhibidores de la transcriptasa reversa por estar implicadas diferentes dianas enzimáticas.
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El amprenavir está clasificado dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. La formulación oral de amprenavir está contraindicada durante el embarazo por su contenido en propilenglicol y el riesgo de toxicidad. Aunque se recomienda a las mujeres portadoras del virus HIV que continuen el tratamiento antivírico durante el embarazo, no hay suficiente información que avale la ausencia de riesgos de teratogenia de la terapia antiretroviral durante las primeras 10-12 semanas de la gestación. Se recomienda un tratamiento con zidovudina en todas las mujeres embarazadas para prevenir la transmisión del virus al feto. Después de 14 semanas, puede sustituirse la zidovudina por otro fármaco o puede añadirse a la zidovudina otro antiretrovírico. Los inhibidores de la proteasa pueden exacerbar la hipoglucemia durante el embarazo, por lo que se recomienda monitorizar a menudo los niveles de glucosa. Existen muy pocos datos sobre la toxicidad potencial de los fármacos antiretrovíricos en los neonatos cuyas madres han sido tratadas con combinaciones de fármacos durante el embarazo. Se aconseja un seguimiento cercano de estos niños con determinaciones frecuentes de electrolitos y parámetros hematológicos durante las primeras semanas de vida. El CDC recomienda que las madres infectadas con el HIV se abstengan de dar de mamar a sus bebés para evitar una posible transmisión postnatal del virus. Incluso bajo tratamiento con amprenavir u otros antiretrovirales, las madres infectadas se abstendrán de alimentar a sus hijos. Se desconoce si el amprenovir se excreta en la leche materna.
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INTERACCIONES El amprenavir inhibe las isoenzimas CYP3A4 del citocromo P450 pero no las isoenzimas CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, or 2E1. Por lo tanto, el amprenavir puede aumentar las concentraciones de fármacos que son metabolizados por las primeras. El amprenavir no de debe administrar concomitantemente con astemizol, bepridil, cisaprida, alcaloides del ergot incluyendo la dihidroergotamina y la ergotamina, midazolam y triazolam. Aunque no se han llevado a cabo estudios clínicos sobre este tipo de interacción, la adminsitración de amprenavir con astemizol, cisaprida, o terfenadina podría aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. La administración de amprenavir con midazolam o triazolam ocasiona una sedación más profunda y prolongada. Debido a la inhibición de las isoenzimas del citocromo P450, el amprenavir puede mostrar serias interacciones con la amiodarona, la clozapina, la fosfenitoína, el fenobarbital, la fenitoína, la quinidina, el sildenafil, la lidocaína intravenosa y los antidrepresivos tricíclicos. Se recomienda monitorizar las concentraciones séricas de estos fármacos si se administran concomitantemente con amprenavir. En particular, la administración concomitante de amprenavir y sildenafil ocasionó un aumento del 210% del área bajo la curva del sildenafil debido a una inhibición competitiva del metabolismo de este. Los pacientes pueden necesitar reajustes de las dosis de sildenafil si este fármaco se administra con el amprenavir. Las altas dosis de vitamina E en las formulaciones de amprenavir puede exacerbar los efectos hipoprotrombinémicos de la warfarina y del dicumarol. Además, la inhibición del citocromo P450 inducida por el amprenavir puede aumentar la respuesta a la warfarina. Se recomienda un vigilancia del INR en los pacientes que estén medicados simultáneamente con amprenavir y warfarina. Otras medicaciones que son sustratos, inhibidores o inductores del citocromo P450 3A4 pueden interaccionar potencialmente con el amprenavir. Aunque no se han llevado a cabo estudios específicos, las concentraciones de los fármacos siguientes pueden aumentar si se administran concomitantemente con el amprenovir: alfentanilo, alosetron, alprazolam, clorazepato, cimetidina, ciclosporina, dapsona, diazepam, diltiazem, docetaxel, donepezil, fentanil, flurazepam, galantamina, loratadina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, paclitaxel, pimozida, sibutramina, sirolimus, tacrolimus, vinblastina, vincristina, vinorelbina, y zonisamida. De igual forma, los siguientes fármacos pueden aumentar de forma significativa las concentraciones plasmáticas de amprenavir: cimetidina, y delavirdina. La carbamazepina aumenta el metabolismo de los inhibidores de la proteasa y puede ocasionar una pérdida de eficacia de estas medicaciones. No se conocen cuales son los reajustes apropiados de las dosis de carbamazepina y amprenavir. Si adicionalmente se añaden al tratamiento otros inhibidores de la proteasa, se deberá observar si la respuesta a la carbamazapina es la correcta. Los antifúngicos azólicos pueden aumentar las concentraciones séricas de amprenavir y recíprocamente, las concentraciones séricas del fluconazol y del itraconazol son incrementadas por el amprenavir. Estas interaccions son, sin duda, debidas a la competición de ambos tipos de fármacos hacia la isoenzima CYP3A4. La coadministración de amprenavir en dosis de 1200 mg y de 400 mg de ketaconazol a voluntarios sanos ocasionó una aumento del 32% y 44% en las AUCs de ambos fármacos, respectivamente. En un estudio, las concentraciones plasmáticas y AUC del amprenavir aumentaron en un 18% y 39%, respectivamente cuando se administró el antiretroviral con claritromicina. Al mismo tiempo, la Tmax del antibiótico aumentó hasta las dos horas pero sin cambios en las AUC. De igual forma, la coadministración de eritromicina y amprenavir puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción, aunque parecen innecesarios reajustes en las dosis. Cuando el amprenavir se administró concomitantemente con el efavirenz, la biodisponibilidad y la Cmax del amprenavir fueron reducidas en un 36% y 43%, respectivamente. Lo mismo ocurre en el caso de la nevirapina. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción La administración concomitante de amprenavir e indanavir ocasiona un aumento en la AUC del amprenavir (18-98%) y un descenso en la AUC del indanavir de un 38%. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción. Por el contrario, la coadministración del amprenavir con abacavir no ocasiona ninguna interacción significativa. La combinación lopinavir/ritonavir (400/100 mg) afecta las concentraciones plasmáticas del amprenavir, indanavir o saquinavir. Según algunos estudios, la Cmax del amprenovir quedaría reducida por la combinación, aunque la Cmin aumentaría y la AUC se matendría constante. Se desconoce la significancia clínica de estos cambios en la Cmax y Cmin. La administración de inhibidores de la proteasa como el amprenavir en combinación con el cidofovir aumenta el riesgo de uveitis. El tratamiento simultáneo con rifampina y amprenavir está contraindicado dado que la rifampina reduce las concentraciones plasmáticas del antiretroviral hasta en un 90%. La rifabutina no altera de forma significativa la farmacocinética del amprenavir, auque la AUC del antibiótico aumenta en un 200%. Si se usa rifabutina en combinación con el amprenavir, las dosis de rifabutina se deberán reducir a 150 mg/día o a 300 mg 2—3 veces a la semana. Se deberá monitorizar una posible neutropenia en estos pacientes a intervalos semanales] Aunque nos antiácidos no han sido específicamente estudiados, a partir de los datos obtenidos de otros inhibidores de la proteasa no se recomienda administrar antiácidos al mismo tiempo que el amprenavir debido a una posible interferencia en la absorción. Se aconseja que la administración del amprenavir y la del antiácido estén separadas por una hora al menos. Aunque no se dispone de mucha información al respecto, el amprenavir puede interaccionar con los estrógenos, progestágenos y algunos corticosteroides. Debido al potencial peligro es estas interacciones, se interrumpirá una contracepción hormonal empleado otro método de contracepción de tipo físico. La coadministración de dofetilida con un inhibidor de la proteasa antiretroviral podría teóricamente inhibir el metabolismo hepático de la dofetilida. ocasionando un aumento de las concentraciones plasmáticas de este fármaco. El aumento de las concentraciones plasmáticas de dofetilida se relaciona con el riesgo de inducción de arritmias. Debido a las altas concentraciones de propilenglicol que la solución de amprenavir contiene, esta forma farmacéutica está contraindicada en pacientes tratados con disulfiram o metronizadol. El uso concomitante de inhidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados por el sistema enzimático del citocromo P450 (por ejemplo la atorvastatina o la cerivastatin) y el amprenavirse debe llevar a cabo con precaución. El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar. Tampoco se recomienda la utilización simultánea del amprenavir con otras estatinas como la lovastatina o la simvastatina La mifepristona, RU-486 inhibe a la CYP3A4 in vitro. La coadministración de mifepristona puede ocasionar, por tanto, un aumento de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la proteasa del HIV. Además, debido a la lentitud con la que se elimina la mifepristona, esta interacción puede prolongarse después de la administración de mifepristona. Los preparados de amprenavir contiene vitamina E, aportando más de las dosis diarias requeridas de esta vitamina. Se evitará el consumo de suplementos vitamínicos o dietéticos que contengan esta vitamina. Los pacientes tratados con amprenavir solución, deberán evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
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La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) parece interaccionar con los inhibidores de la proteasa antiretrovírica. En un estudio en voluntarios sanos, la administración concomitante de hierba de San Juan con el indanacir redujo de forma sustancial las concentraciones del fármaco antiretrovírico en un 57%. Al parecer, esto se debe a que la hierba de San Juan es un inductor de las enzimas hepáticas del citocromo P450, en particular de la enzima CYP3A4. Es de esperar que esta hierba medicinal reduzca las concentraciones plasmáticas de todos los antiretrovíricos actualmente en el mercado (ya sea inh¡bidores de la proteasa como inhibidores de la transcriptasa reversa) ya que todos ellos se metabolizan de la misma manera. Para evitar fracasos terapeúticos debidos a una menores concentraciones de antivíricos, los pacientes infectados de HIV recibiendo medicación, se deberán abstener de consumir esta hierba medicinal.
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REACCIONES ADVERSAS Se ha comunicado diarrea, cefaleas y rash en más del 10% de los pacientes tratados con amprenavir en monoterapia durante 4 semanas. En los estudios clínicos, las reacciones adversas que obligaron a discontinuar el tratamiento fueron de tipo gastrointestinal (11%), rash (3%) y parestesias (<1%). Las reacciones adversas de tipo gastrointestinal fueron generalmente moderadas y consistieron en naúsea/vómitos, diarrea y dolor abdominal. A nivel dermatológico se ha observado rash (hasta un 28%) de tipo maculopapular moderado, a veces asociado a prurito. El comienzo de esta reacción adversa tiene lugar usualmente a los 10 días de iniciado el tratamiento. En la mayor parte de los casos, puede continuarse el tratamiento. Casos graves de rash, incluyendo un síndrome de Stevens-Johnson se han observado en un 1% de los pacientes tratados con amprenavir. En estos casos, el fármaco debe ser discontinuado. Se han comunicado parestesias en un 20% de los pacientes, en las zonas orales y periorales. Se ha comunicado neuripatía periférica, pero con muy poca frecuencia. Se ha observado un caso de anemia hemolítica aguda en un paciente tratado con amprenavir. Hemorragias espontáneas han sido vistas en pacientes con hemofilia e infección por virus HIV tratados con inhibidores de la proteasa. Normalmente se trataba de hematomas y hemartrosis pero en algún caso se han descrito hemorragias mas graves a nivel intracraneal o gastrointestinal. En la mayor parte de los casos, estas reacciones adversas no fueron tan graves como para discontinuar el tratamiento, aunque algunos pacientes tuvieron que recibir dosis adicionales del factor de coagulación. Los siguientes efectos adversos han sido comunicados con el amprenavir asociado a otros antiretrovíricos como la lamivudina, la zidovudina y otros: depresión o alteraciones del comportamiento, disgeusia e hiperlipidemia incluyendo hiperolesterolemia (4—9%) e hipertrigliceridemia (36—47%). También se ha cuestionado el riesgo de enfermedad coronaria en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa; sin embargo parece ser que otros factores de riesgo pueden contribuir a esta y además, los beneficios de la terapia antiretrovírica superan los riesgos de enfermedad coronaria. Se ha informado sobre la aparición de diabetes mellitus, exacerbación de la misma e hiperglucemia debida a resistencia insulínica en pacientes tratados con inhbidores de la proteasa. La hiperglucemia se observa hasta en un 37—41% de los pacientes tratados con amprenavir. El comienzo de la hiperglucemia tiene lugar a los dos meses de iniciarse el tratamiento, aunque la variabilidad interindividual es muy grande. Aproximadamente el 50% de los pacientes que discontinúan el tratamiento con inhibidores de la proteasa lo hacen debido a esta reacción adversa. En algunos pacientes en los que el tratamiento fué discontinuado, la hiperglucemia persistió. Se deberán utilizar estos fármacos con precaución en aquellos pacientes en los que existan factores que les predispongan al desarrollo de una diabetes. Se ha comunicado un síndrome lipodistrófico consistente en acumulación de grasa dorsocervical y facial, lipomas, ginecomastia y otros signos cushingnoides en los pacientes tratados crónicamente con fármacos antiretrovíricos como el amprenavir. Algunos estudios indican que el 5-30% de los pacientes tratados con inhibidores de la protease antiretrovírica pueden desarrollar lipodistrofia. Este síndrome suele estar asociado a resistencia a la insulina, hiperglucemia y dislipidemia. Se desconocen el mecanismo y las consecuencias de esta reacción adversa.
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PRESENTACION El amprenavir no está comercializado en España. En los EE.UU se comercializa con el nombre de Agenerase™ por Glaxo Wellcome. AGENERASA, cáps. 50 y 150 mg de amprenavir
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 23 de diciembre de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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Tratamiento
de la infección por el HIV en combinación con otros antiretrovirales:
