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DECRIPCION
La azatioprina
es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP), activo por
vía oral y parenteral, con propiedades inmunosupresoras. Químicamente,
es un análogo de las purinas endógenas adenina, guanina
e hipoxantina. Es rápidamente metabolizada in vivo a 6-MP y una porción
a metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa rápidamente las membranas celulares
y se convierte intracelularmente en numerosos tioanálogos de las purinas,
incluyendo su principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La
tasa de conversión varía de un individuo a otro. Los nucleótidos no
atraviesan las membranas celulares. Independientemente de si se administra
directamente o procede de la degradación in vivo de la azatioprina,
la 6-MP se elimina fundamentalmente en forma de metabolito oxidado e
inactivo, el ácido tioúrico. La oxidación se lleva a cabo por la xantina
oxidasa, una enzima que se inhibe por el alopurinol. La actividad de
la porción metilnitroimidazólica no ha sido definida hasta el momento.
Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la
azatioprina, tal y como se observa comparándola con la de la 6-MP. La
determinación de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o de
6-MP no poseen valor pronóstico en cuanto a efectividad o toxicidad
de estos compuestos.
La azatioprina
es utilizada como inmunosupresor en los pacientes transplantados, pero
también es útil en el tratamiento de la artritis reumatoidea
sevara, psoriasis artrítica y lupus nefrítico. Actualmente,
se está investigando su utilidad en la prevención de la
diabetes mellitus, debido a que estudios en animales de laboratorio
sugieren que podría prevenir enfermedades autoinmunes.
Mecanismo
de acción: Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de
la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis:
- La
producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas.
- El
posible bloqueo de grupos -SH mediante alquilación.
- La
inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos,
previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación
y amplificación de la respuesta inmune.
- El
daño al ADN a través de la incorporación de tioanálogos purínicos.
- Una
interferencia del fármaco con la función de algunas
coenzimas lo que ocasionaría una reducción de laactividad
celular
Como
consecuencia de estos mecanismos y de la necesidad, por parte de los
metabolitos activos, de alcanzar un nivel umbral en el interior de los
leucocitos, el efecto de Imurel puede no ser evidente hasta transcurridos
semanas o meses de tratamiento.
Farmacocinética:
Después de la administración oral la azatioprina
presenta una buena absorción en tracto gastrointestinal alto. Estudios
en ratones con 35S-azatioprina no mostraron acumulación inusual en ningún
tejido en particular, aunque se detectó escaso 35S en cerebro. Los niveles
plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia
terapéutica o la toxicidad de azatioprina. La azatioprina es metabolizada
en el hígado primero a mercaptopurina y luego a otros metabolitos
entre los que incluyen ácido 6-tiúrico. Estos metabolitos
son eliminados en la orina.
Toxicidad:
Estudios en ratas preñadas, ratones y conejos usando azatioprina en
dosis a partir de 5-15 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis,
ha demostrado varios grados de anomalías fetales. La teratogenicidad
fue evidente en conejos a dosis de 10 mg/kg/día. La evidencia sobre
la teratogenicidad de azatioprina en el hombre es controvertida. Como
sucede con cualquier quimioterapia citotóxica, deberían aconsejarse
precauciones contraceptivas en el caso de que cualquier miembro de la
pareja esté recibiendo azatioprina.
INDICACIONES
TERAPEUTICAS Y POSOLOGIA
La azatioprina,
asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor, está indicado
en el aumento de la supervivencia de los transplantes de órganos, tales
como el riñón, el corazón, y el hígado; así como en la reducción de
las necesidades de esteroides en receptores de transplante renal. azatioprina
está indicado en la enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a
grave. azatioprina está indicado en la esclerosis múltiple recurrente-remitente
clínicamente definida. azatioprina está indicado en las formas graves
de enfermedades inmunitarias tales como artritis reumatoidea, lupus
eritematoso sistémico, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis crónica
activa autoinmune, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, anemia hemolítica
autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática y piodermia gangrenosa.
La azatioprina está indicado en los procesos anteriormente mencionados
cuando el paciente no responda a los corticosteroides solos, cuando
la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversos graves
o cuando los corticosteroides estén contraindicados.
Adultos
y niños:
 Prevención
del rechazo en transplantes: dependiendo del régimen inmunosupresor
empleado, suele administrarse una dosis inicial de hasta 5 mg/kg/día
por vía intravenosa u oral durante el primer día de la terapia. La dosis
de mantenimiento debe estar en el rango de 1-4 mg/kg/día, por vía oral,
y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia
hematológica. Solamente cuando la vía oral sea impracticable, se administrará
una dosis de mantenimiento de 1-2,5 mg/kg/día por vía intravenosa. El
tratamiento con azatioprina debe mantenerse indefinidamente, aunque
sólo se precisen dosis bajas, a no ser que aparezca una contraindicación.
La interrupción del tratamiento, incluso después de varios años, supone
un elevado riesgo de rechazo en las semanas siguientes.
Tratamiento
de la enfermedad inflamatoria intestinal: la dosis efectiva se encuentra
entre 2-3 mg/kg/día y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades
clínicas y a la tolerancia hematológica. Se recomienda una duración
del tratamiento de al menos 12 meses, teniendo en cuenta que la respuesta
a azatioprina puede ser no clínicamente aparente hasta 3-4 meses después
de iniciado el mismo.
Tratamiento
de la esclerosis múltiple:
la posología habitual es de 2,5 mg/kg/día administrada en una a tres
tomas. Es conveniente esperar un mínimo de un año antes de elaborar
conclusiones sobre los resultados del tratamiento. Si el tratamiento
es eficaz y bien tolerado, se recomienda la retirada del mismo después
de cinco años sin nuevos brotes ni agravamiento de la discapacidad.
La continuidad del tratamiento debe reconsiderarse tras diez años de
terapia continuada ya que el posible riesgo de carcinogenicidad aumenta
a partir de los 10 años de tratamiento continuado.
Tratamiento
de la artritis reumatoide severa: se utilizado dosis de 1.1-3 mg/kg/día
que se han encontrado equivalentes a las dosis terapeúticas de
ciclofosfamida. Inicialmente, se pueden administrar dosis orales
de azatioprina de 1 mg/kg en una dosis única o en dosis divididas.
Si el paciente no responde adecuadamente en 6 a 8 semanas, las dosis
se pueden aumentar en 0.5 mg/kg/día a cada 4 semanas. Las dosis
máximas diarias no deben exceder 2.5 mg/kg/día.
Las dosis de mantenimiento deben ser posteriormente reducidas en 0.5
mg/kg cada 4-8 semanas hasta obtener la mínima dosis efectiva.
Tratamiento
de las manifestaciones del síndrome de Behcet: se han recomendado
dosis de 1-2 mg/kg una vez al día.
Tratamiento
de la enfermedad de Crohn: las dosis de 1.5-2 mg/kg/día por
vía oral en adultos han mostrado un efecto favorable sobre la
actividad de la enfermedad, el índice de recaídas y la
necedidad de esteroides. Se han empleado con éxito dosis de 2
mg/kg/día en niños de > 3 años, siendo posible
una reducción de las dosis de esteroides. El tiempo medio de
respuesta fué de 4 meses .[272]
Tratamiento
de la colitis ulcerosa: las dosis de 2 mg/kg/día por vía
oral han mostrado ser eficaces como preventivas de las recaídas
clínicas y reduciendo las necesidades de esteroides. Pueden ser
necesarios varios meses de tratamiento antes de observar una respuesta
favorable. De igual forma, se han usado dosis de 2 mg/kg/día
en niños de > 3 años con colitis ulcerosa refractaria.
En los pacientes que respondieron fué posible una reducción
de la dosis de esteroides. El tiempo medio para observar una respuesta
fué de menos de tres meses.
Tratamiento
del lupus nefrítico:
se han recomendado dosis de 2 a 3 mg/kg por vía oral una vez
al día. Dosis más altas, de 4 mg/kg una vez al día
fueron comparadas con prednisona durante varios años de tratamiento,
encontrándose que retardaban el desarrollo del fallo renal mejor
que la prednisona.
Tratamiento
del lupus eritematoso sistémico: algunos clínicos
consideran que la azatioprina es el fármaco citotóxico
de elección para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico.
Las dosis de 2 a 3 mg/kg en combinación con prednisona deben
ser programadas de tal forma que después de 6 meses de trataimiento
el paciente reciba prednisona sólo en días alternos. Las
dosis de azatioprina se deben reducir hasta la dosis mínima efectiva.
Dosis de 50 mg una vez al día pueden ser eficaces en algunos
pacientes.
Dosis
en otros procesos: la dosis y la duración del tratamiento variarán
de acuerdo con la enfermedad, su gravedad y la respuesta clínica obtenida.
Esta puede no ser evidente hasta después de algunos días e incluso semanas
o meses de iniciarse el tratamiento. Para la mayoría de las enfermedades,
la dosis inicial es de 2-2,5 mg/kg/día por vía oral, que deberá ser
ajustada dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica
y de la tolerancia hematológica. Dosis en hepatitis crónica activa:
la dosis es de 1-1,5 mg/kg/día por vía oral. Es recomendable administrar
azatioprina durante las comidas para evitar molestias gastrointestinales
Uso en insuficiencia renal y/o hepática: En pacientes con insuficiencia
renal y/o hepática, la dosis debe ser la más baja posible dentro del
rango normal.
Ancianos:
La experiencia
de administración en pacientes ancianos es limitada. Aunque los datos
disponibles no evidencian una mayor incidencia de efectos secundarios
en este tipo de población, se recomienda el uso de las dosis más bajas
dentro del rango normal.
Pacientes
con insuficiencia renal: las dosis deben ser reducidas en estos pacientes
según criterio facultativo. No se han publicado recomendaciones
específicas para estos pacientes.
Los comprimidos
no deben ser divididos, deben ser ingeridos enteros y administrarse
con alimentos.
La azatioprina
inyectable: puede administrarse por vía intravenosa cuando la vía oral
no sea posible. La administración intravenosa de azatioprina debe ser
suspendida tan pronto como la terapia oral sea tolerada. Se administrará
únicamente por vía intravenosa. Cuando se reconstituye directamente,
la solución es muy irritante, pH 10-12 (ver Instrucciones de uso y manipulación).
Cuando la solución reconstituida se diluye, tal como se indica en el
apartado de Instrucciones de uso y manipulación, el pH de la solución
resultante está dentro del rango 8,0 a 9,5 (a mayor dilución, más bajo
será el pH). Cuando no se pueda hacer la dilución, el contenido del
vial deberá disolverse en no menos de 5 ml de agua para inyectables.
Esta solución es muy alcalina e irritante, con lo que se recomienda
inyectarla muy lentamente (no menos de 1 minuto) y a continuación inyectar
al menos 50 ml de solución salina fisiológica o glucosada al 5%. Se
han de tomar las debidas precauciones para evitar inyecciones perivenosas,
las cuales producirían daño tisular.
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
La azatioprina
está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la
azatioprina o a cualquier otro componente de la preparación. En personas
con hipersensibilidad a 6-mercaptopurina (6-MP) está igualmente contraindicado,
ya que es muy probable que presenten hipersensibilidad a azatioprina.
Monitorización:
Existen riesgos potenciales con el uso de azatioprina. Debe ser prescrito
solamente si el paciente puede ser adecuadamente monitorizado para controlar
los efectos tóxicos a lo largo de la duración de la terapia. Se sugiere
que durante las primeras 8 semanas de terapia se hagan recuentos sanguíneos,
incluyendo plaquetas, semanales o más frecuentes si se usan dosis altas
o si se trata de pacientes con graves problemas renales y/o hepáticos
o de ancianos. La frecuencia del recuento puede irse reduciendo según
se avanza en la terapia, aunque se sigue recomendando un recuento sanguíneo
mensual o al menos a intervalos no mayores de 3 meses. Se debe instruir
a los pacientes que reciben azatioprina en comunicar cualquier evidencia
de infección, hematomas inesperados o hemorragias, o cualquier otra
manifestación de depresión de la médula ósea. Mediante la monitorización
de la actividad de la tiopurinametiltransferasa (TPMT), una enzima del
ciclo de metabolización de las purinas, pueden identificarse pacientes
en riesgo de mielosupresión (baja actividad TPMT) o aquéllos en los
que las dosis estándar son subterapéuticas (elevada actividad TPMT).
Los individuos con déficit hereditario de la enzima TPMT (0,3% de la
población) manifiestan una exagerada sensibilidad al efecto mielosupresor
de la azatioprina y son tendentes a desarrollar una rápida depresión
de la médula ósea tras el inicio de tratamiento con azatioprina. Este
problema podría verse agravado por la asociación de azatioprina con
fármacos que inhiben la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina.
Insuficiencia
renal y/o hepática: Se ha sugerido que la toxicidad de azatioprina puede
verse incrementada en presencia de insuficiencia renal, pero estudios
controlados no apoyan esta sugerencia. No obstante, se recomienda que
las dosis utilizadas sean las más bajas dentro del rango normal de uso
y que las respuestas hematológicas sean cuidadosamente monitorizadas.
Si ocurrieran desórdenes hematológicos, la dosis debe ser reducida.
azatioprina debe ser usado con precaución en pacientes con disfunción
hepática y se deben realizar recuentos sanguíneos regulares, así como
pruebas funcionales hepáticas. En tales pacientes, el metabolismo de
azatioprina puede estar alterado, y las dosis de azatioprina deben ser
reducidas a las más bajas dentro del rango normal de uso. Si se originan
trastornos hepáticos o hematológicos, se debe reducir la dosis. Una
evidencia limitada sugiere que azatioprina no es beneficioso en pacientes
con déficit de la hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (síndrome
de Lesch-Nyham). Por lo tanto, dado que en estos pacientes el metabolismo
de la azatioprina es anormal, no se considera prudente el uso de este
fármaco.
Mutagenicidad:
Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres
tratadas con azatioprina. Es difícil valorar el papel de azatioprina
en el desarrollo de estas anomalías. Se han demostrado anomalías cromosómicas,
que desaparecen con el tiempo, en linfocitos procedentes de pacientes
tratados con azatioprina. Excepto en casos extremadamente raros, no
se han observado evidencias físicas de las anomalías en pacientes tratados
con azatioprina. La azatioprina asociada a luz del espectro ultravioleta
ha demostrado poseer un efecto lítico sinérgico en pacientes tratados
con azatioprina por diversos trastornos.
Carcinogenicidad:
No existe evidencia clara de que, a dosis terapéuticas, azatioprina
sea oncogénico en el hombre, pero este aspecto permanece aún por resolver.
El riesgo de desarrollar linfomas post-transplantes se incrementa en
pacientes que han recibido un tratamiento agresivo con fármacos inmunosupresores,
por lo que tales terapias deben mantenerse en los niveles efectivos
más bajos. El aumento en el riesgo de desarrollar linfomas en pacientes
inmunosuprimidos con artritis reumatoide, comparado con la población
general, parece estar relacionado, al menos en parte, con la propia
enfermedad. Se ha informado de un incremento en la incidencia de cáncer
de piel en transplantados renales en comparación con la población general,
lo cual puede estar asociado, en parte, con la terapia inmunosupresora.
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