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DESCRIPCION La amiodarona es un anti-arrítmico de la clase III utilizado en el tratamiento de las arritmias ventriculares graves, aunque en los últimos años también se viene utilizando el tratamiento de arritmias auriculo y ventriculares tanto a nivel ambulatorio como a nivel hospitalario. Inicialmente comercializada como antianginosa, pronto se descubrieron sus propiedades antiarrítmicas. Actualmente la amiodarona es considerada como fármaco de primera elección en el tratamiento de la fibrilación auricular y el mantenimiento del ritmo sinusal. Se utiliza frecuentemente para suprimir arritmias en pacientes con un desfibrilador implantable y también se considera como fármaco de primera elección por delante de la lidocaína para el tratamiento de la fibrilación taquicárdica ventricular. Los resultados del estudio clínico ARREST han mostrado que el uso hospitalario de la amiodarona es eficaz en los pacientes con paro cardíaco subsiguiente a una fibrilación auricular. Además, las directrices de la American Heart Association del 2000 para la cirugía con by-pass coronario, listan la amiodarona como una opción de tratamiento junto con otros terapias de primera línea (como los b-bloqueantes o el sulfato magnésico) para prevenir la fibrilación auricular que se presenta a veces después de la cirugía. Aunque la amiodarona tiene muchos efectos secundarios, su uso no ha sido asociado a proarritmias como es el caso de otros anti-arrítmicos. Mecanismo de acción: la amiodarona es al mismo tiempo un anti-arrítmico de amplio espectro y un potente vasodilatador. Aunque su mecanismo de acción no está totalmente dilucidado, la amiodarona pertenece a la clase III de anti-arrítmicos según la clasificación de Vaughn-Williams. La amiodarona actúa directamente sobre el miocardio retardando la repolarización y aumentando la duración del potencial de acción. El retraso de la repolarización se debe a una inhibición de los flujos de potasio que tienen lugar las fases 2 y 3 del potencial de acción, lo que se traduce en un aumento del período refractario efectivo en todos los tejidos cardíacos (aurícula, ventrículos, nodo A-V, sistema de His-Purkinje,etc.). La amiodarona ejerce sus efectos antifibrilatorios sin alterar el potencial de membrana cardiaca. Sin embargo, la amiodarona posee unos ciertos efectos similares a los anti-arrítmicos de clase I y II: la amiodarona es un débil bloqueante de las corrientes de sodio (como los agentes de la clase I) y también deprime directamente el automatismo en los nodos SA y AV, retardando la conducción en el sistema de His-Purkinje. Además, la amiodarona inhibe de forma no-competitiva los receptores a y b y posee propiedades vagolíticas y bloqueantes del calcio. El fármaco relaja tanto el músculo liso vascular como el músculo cardíaco, reduciendo las resistencias coronarias y periféricas, la presión del ventrículo izquierdo al final de la diástole y la presión sistólica, reduciendo por tanto la postcarga. Durante la administración i.v. de amiodarona se ha observado un aumento de flujo coronario, debido probablemente a la relajación de las arterias coronarias, a la reducción de la contractilidad del miocardio y de la presión del ventrículo izquierdo al final de la diástole. Todos estos efectos hemodinámicos se traducen en una disminución en el consumo de oxígeno lo que explica los efectos beneficiosos de la amiodarona en la angina. El mecanismo de la disfunción tiroidea producida por la terapia con amiodarona estriba en la producción de anticuerpos antitiroideos estimulada por la amiodarona o a un efecto citotóxico del fármaco sobre los folículos tiroideos. Dado que un 33% del peso de la amiodarona está constituído por yodo, la dosis de mantenimiento de 200 a 600 mg/día ocasiona un ingreso neto de yodo orgánico de 75-225 mg. Teniendo en cuenta que los requirimientos del organismo en yodo son < mg/día, la terapia con amiodarona ocasiona un aumento masivo de yodo. La amiodarona reduce la desiodinación de la tiroxina a triiodotironina al inhibir la iodotirona-5'-desiodinasa. Como resultado de esta inhibición aumentan las concentraciones sérica de tiroxina mientras se reducen las concentraciones de triiodotironina. Aunque la TSH también aumenta inicialmente, a los tres meses de tratamiento, su valor retorna a la normalidad Farmacocinética: la amiodarona se administra por vía oral e intravenosa. Después de la administración oral, el fármaco se absorbe lenta e incompletamente en el tracto digestivo, siendo su biodisponibilidad absoluta del 20 al 86%. Parte del producto se metaboliza en el lumen y la mucosa intestinales y mediante una metabolización de primer paso en el hígado. Después de una dosis oral de 400 mg, las concentraciones máximas se obtienen entre las 3 y 7 horas. El estado de equilibrio se obtiene tan solo después de dosis repetidas durante 1 a 5 meses a menos que se utilicen de entrada dosis más altas. Se considera que las concentraciones plasmáticas de amiodarona que tienen un efecto terapéutico se encuentran entre 1-2.5 µg/ml, si bien no se ha establecido con exactitud una relación entre niveles plasmáticos y efectos terapéuticos. La amiodarona se distribuye ampliamente en el tejido adiposo, hígado, miocardio, pulmones, riñones, tiroides, piel y tejido pancreático, concentrándose en la bilis, la saliva y el semen. El volumen de distribución alcanza los 70 l/kg. La distribución del fármaco en el tejido adiposo explica su larga semi-vida de eliminación, así como la persistencia de efectos secundarios una vez suspendido el tratamiento. La amiodarona es extensamente metabolizada por el hígado y el principal metabolito, también activo, la N-desetilamiodarona (DEA) se encuentra en el plasma en concentraciones que oscilan entre 0.5-2 veces las del fármaco sin alterar. Tanto la amiodarona como su metabolito activo se concentran en la leche materna, y ambos se unen extensamente a las proteínas del plasma (<99%) , sobre todo a la albúmina. La amiodarona y la DEA se eliminan bifásicamente sobre todo a través del hígado con un semi-vida de eliminación de 10 días en la primera fase, mientras que la fase terminal de eliminación oscila entre los 27 y 103 días, con un valor medio de unos 53 días. La eliminación urinaria es mínima por lo que no es necesario un reajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Tratamiento de las arritmias graves citadas a continuación, cuando no respondan a otros anti-arrítmicos o cuando los fármacos alternativos no se toleren:
CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS La amiodarona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al yodo. También esta contraindicada en casos de bradicardia sinusal y bloqueo sinoauricular, alteraciones severas de la conducción en pacientes que no tengan implantado un marcapasos (bloqueos auriculoventriculares de alto grado, bloqueos bi o trifasciculares), y en la enfermedad del seno en pacientes que no tengan implantado un marcapasos (riesgo de paro sinusal). La amiodarona puede ocasionar una toxicidad pulmonar fatal (neumonitis o fibrosis pulmonar) y debe ser utilizada con suma precaución en pacientes con historia de enfermedades pulmonares. También deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca debido a sus efectos inotrópicos negativos, y en sujetos con la función hepática alterada. En alteraciones de la función tiroidea o historia previa de patología tiroidea debe ser usada con precaución. En caso de duda (antecedentes inciertos, anamnesis tiroidea familiar) hacer un estudio tiroideo antes del inicio del tratamiento ya que el fármaco puede exacerbar tanto el hiper como el hipotiroidismo.
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Se evitará su uso durante el embarazo y sólo se utilizará cuando los beneficios esperados justifiquen el posible riesgo fetal (alteración tiroidea). La amiodarona no ha demostrado ser teratógena en los estudios realizados en animales aunque reduce la fertilidad en dosis sólo un poco más altas que las usadas terapeúticamente en el hombre. Está clasificada dentro de la categoría D de riesgo para el embarazo. Debido al paso de amiodarona a la leche materna la lactancia está contraindicada.
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INTERACCIONES Digitálicos: se debe tener en cuenta la acción sinérgica de los dos tratamientos sobre la frecuencia cardiaca y la conducción auriculoventricular. La amiodarona incrementa la concentración plasmática de digoxina. Potenciación de los efectos negativos sobre la conducción y el automatismo cardiacos de los b-bloqueantes y de ciertos antagonistas del calcio (verapamil, diltiazem): la asociación a estas dos clases terapéuticas debe realizarse con prudencia y requiere un seguimiento estricto. La amiodarona al prolongar el intervalo QT, puede aumentar el riesgo de torsades de pointes, sobre todo si se asocia con situaciones/fármacos que también lo favorezcan como son: Medicamentos hipokaliemiantes (diuréticos, laxantes, etc.). Es necesario prevenir la hipokaliemia y, si es preciso, corregirla. Además, la amiodarona puede reducir el aclaramiento de los fármacos que son eliminados por metabolización hepática. Se han observado severas reacciones cardiovasculares cuando la amiodarona se administró con metoprolol y propranolol. Ciertos anti-arrítmicos: (quinidina, disopiramida, flecainida, etc). De forma general para asociar amiodarona con otro anti-arrítmico, principalmente de clase I, se valorará la farmacocinética de los productos y la relación beneficio/riesgo de la asociación (alteraciones graves del ritmo ventricular que no responden a la monoterapia). Las dosis de amiodarona y de los anti-arrítmicos asociados se deberán ajustar para tener en cuenta la larga semivida de eliminación de la primera. Ciertas moléculas que actúan sobre la repolarización: la asociación con los anti-arrítmicos bepridil y sotalol está contraindicada dado que existe un riesgo elevado de que se produzcan torsades de pointes. Debe evitarse el uso concomitante de la amiodarona con cualquier otro fármaco que tenga la posibilidad de inducir torsades de pointes. Algunos ejemplos de estos fármacos son astemizol, bepridil, claritromicina, eritromicina, halofantrina, fenotiazinas, terfenadina y antidepresivos tricíclicos. La pimozida y la cisaprida están contraindicados en pacientes tratados con fármacos que prolongan el intervalo QT, incluyendo la amiodarona. Otros fármacos conocidos que prolongan el intervalo QT son la gatifloxacina, maprotilina, mesoridazina, moxifloxacina, probucol, sparfloxacina, y tioridazina. Anticoagulantes orales: amiodarona incrementa los niveles plasmáticos de los anticoagulantes orales por inhibición de su metabolismo. Esta asociación obliga a un control más frecuente del tiempo de protrombina y una adaptación de la posología de los anticoagulantes orales, durante y después del tratamiento con amiodarona. La administración concomitante de amiodarona y fosfenitoína o fenitoína puede ocasionar una toxicidad neurológica subsiguiente a un aumento de 2 a 3 veces en las concentraciones plasmáticas de la fenitoína debido a una reducción de su metabolismo inducida por la amiodarona. Los síntomas de esta toxicidad incluyen nistagmo, letargo y ataxia. Es importante la monitorización de los niveles plasmáticos de fenitoína en los pacientes que reciban al mismo tiempo amiodarona. Debido a la larga semivida de eliminación de la amiodarona, una interacción entre ambos fármacos es posible varias semanas después de la discontinuación del tratamiento con la amiodarona. Se han observado complicaciones potencialmente severas tras la asociación de amiodarona con anestésicos generales: bradicardia resistente a la atropina, hipotensión, alteraciones de la conducción, disminución del gasto cardíaco. Se han detectado algunos casos de distress respiratorio agudo en intervenciones de cirugía cardiovascular. Se ha evocado una posible potenciación del efecto tóxico del oxígeno. En caso de intervención quirúrgica debe advertirse al anestesista que al paciente se le está administrando amiodarona. Los inhibidores de la proteasa antiretroviral pueden inhibir la isoenzima hepática P450 2A4, que es parcialmente responsable del metabolismo de la amiodarona. Se ha documentado un aumento de las concentraciones de amiodarona en un paciente tratado con indinavir. Aunque no existen datos concluyentes que confirmen esta interacción, no se deben usar inhibidores de la proteasa anti-HIV durante un tratamiento con amiodarona por el riesgo potencial de una toxicidad seria por amiodarona. La amiodarona también inhibe el citocromo 2D6, responsable de la metabolización del dextrometorfano. Aunque se desconoce la significancia clínica de esta interacción, el dextrometorfano se debe emplear con precaución en los pacientes tratados con amiodarona. La cimetidina puede reducir el metabolismo de la amiodarona, ocasionando un aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco y de su metabolito. En un estudio controlado, la coadministración de cimetidina (300 mg 4 veces al día) aumentó las concentraciones de amiodarona en 8 de 12 pacientes. La colestiramina puede aumentar el aclaramiento de la amiodarona probablemente debido a una reducción de la circulación enterohepática, y ha mostrado reducir de forma significativa las concentraciones de amiodarona y de su metabolito en el plasma. Aunque en ocasionaes esta interacción puede ser beneficiosa si se desean reducir los niveles plasmáticos, no se disponen de datos sobre la misma que permitan hacer recomendaciones El uso simultáneo de la piridoxina (vitamina B6) con la amiodarona puede incrementar las reacciones de fotosensibilidad debidas a esta última. La amiodarona debe ser administrada con precaución en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores como la ciclosporina, el sirolimus, o el tacrolimus. La amiodarona puede inhibir el metabolismo de estos inmunosupresores en el hígado e intestino. El uso concomitante de la amiodarona con tramadol puede inhibir el metabolismo de este último. Puede producirse una reducción de la eficacia y un aumento de los efectos secundarios al aumentar las concentraciones plasmáticas de tramadol y disminuir las de su metabolito. Los fármacos que inhiben la isoenzima CYP 2C9 in vitro deben usarse con precaución cuando se administra el irbesartan, que es un sustrato de esta isoenzima. Tal es el caso de la amiodarona que puede inhibir el metabolismo del irbesartan. Lo mismo ocurre con la isoenzima 2D6, responsable del metabolismo de la cevimelina y que es inhibida por la amiodarona. Aunque se desconoce la significancia clínica de esta interacción, la cevimelina se debe usar con precaución en pacientes tratados con amiodarona Las rifamicinas, incluyendo la rifampina, rifabutina, y rifapentina inducen el metabolismo CYP3A4 de la amiodarona reduciendo sus concentraciones plasmáticas y su potencial eficacia clínica. Se ha informado de un paciente tratado con amiodarona debido a una historia de arritmias auriculares y ventriculares que tuvo que ser hospitalizado al ser tratado con rifampina debido a una pérdida de eficacia anti-arrítmica. La asociación de metimazol y amiodarona puede reducir los niveles séricos de triiodotironina (T3) y tiroxina (T4) posiblemente debido a un aumento de la liberación de iodo. Se deben determinar frecuentemente los niveles de T3 y T4 en los pacientes que reciban esta asociación. La amiodarona puede aumentar el riesgo de rabdomiólisis en los pacientes tratados con estatinas, en particular si la simvastatina se administra en dosis > 20 mg/día.
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Estudios in vitro han demostrado que el jengibre (Zingiber officinale) posee unos efectos inotrópicos positivos. Es teóricamente posible que el jengibre pueda afectar la acción de los anti-arrítmicos, aunque no hay datos clínicos disponibles.
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El espino blanco (Crataegus laevigata) puede potencialmente interaccionar con los anti-arrítmicos que tienen los mismos efectos sobre la electrofisiología cardíaca (amiodarona, bretilio ibutilida, sotalol). Sin embargo, no hay datos clínicos disponibles.
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EFECTOS SECUNDARIOS A pesar de su eficacia superior como anti-arrítmico, el uso de la amiodarona está limitado por el gran número de efectos secundarios. En conjunto, aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con este fármaco experimentan algún efecto secundario que obliga en el 5 a 20% de los casos a interrumpir el tratamiento. Las reacciones adversas con acumulativas y aumentan con las dosis. Las reacciones adversas son más frecuentes con dosis de 400 mg o más diarios y en tratamientos prolongados superiores a los 6 meses. 1. Manifestaciones oculares: Los microdepósitos corneales, casi constantes en el adulto, se localizan normalmente en el área subpupilar y no contraindican la continuación del tratamiento. Excepcionalmente pueden acompañarse de percepción de halos coloreados en presencia de luz muy intensa, o sensación de neblina; estos signos no se acompañan de alteraciones en las vías visuales. Constituidos por depósitos lipídicos complejos, los depósitos corneales son reversibles al suprimir el tratamiento, en un tiempo variable (3-7 meses). Se han detectado algunos casos de neuropatía óptica con visión borrosa y disminución de la agudeza visual. La relación con amiodarona no está bien establecida. En caso de aparecer estos síntomas, se recomienda practicar un examen oftalmológico. 2. Manifestaciones cutáneas: Fotosensibilización. Se aconseja no exponerse al sol, o protegerse durante el tratamiento. Se han detectado casos de eritemas, asimismo, en el curso de radioterapia. Se han notificado casos de rash cutáneo y algunos casos excepcionales de dermatitis exfoliativa sin que su relación con el preparado esté claramente establecida. Las pigmentaciones cutáneas, liláceas o grisáceas, son excepcionales y aparecen con dosis diarias elevadas prescritas durante largos periodos; la desaparición de estas pigmentaciones después de la suspensión del tratamiento es lenta (10-24 meses). Los cremas solares no protegen de estos efecto a menos que también absorban los UVA. Por lo contrario, las crema opacas a base de óxido de zinc o dióxido de titanio ofrecen una cierta protección. En algunos casos muy raros se han presentado necrólisis epidérmica tóxica en pacientes tratados con amiodarona. 3. Manifestaciones tiroideas: la amiodarona muestra unos efectos muy complejos sobre el metabolismo de la hormona tiroidea y puede afectar la función del tiroides en los pacientes tratados con este fármaco. La incidencia global de la disfunción tiroidea se estima oscila entre el 2-24%. Puede aparecer aumento de T4 con T3 normal o ligeramente disminuida que no se acompaña de sintomatología de alteración tiroidea y que no obliga a suspender el tratamiento con amiodarona.
4. Manifestaciones pulmonares: Se han detectado casos de neumopatía intersticial difusa. La aparición de disnea de esfuerzo, aislada o asociada a alteración del estado general (astenia, adelgazamiento, febrícula) obliga a descartar el cuadro. La retirada de amiodarona, asociado o no a corticoterapia, conlleva la regresión de las alteraciones. Los signos clínicos desaparecen habitualmente en 3 o 4 semanas, siendo la mejoría radiológica y funcional más lenta (varios meses). La fibrosis pulmonar es dosis-dependiente y no aparece con dosis inferiores a los 300 mg/día y es menos probable su aparición en tratamientos cortos y por vía i.v. Se han comunicado en raras ocasiones casos de distress respiratorio agudo postoperatorio que respondieron en su mayoría a un tratamiento de choque. Se recomienda vigilar todos los parámetros determinantes del suministro de oxígeno a los tejidos (por ej. SaO2 y PaO2). Otros efectos pulmonares comunicados han sido angioedema, bronquilitis obliterante y pleuritis. 5. Efectos neurológicos: Neuropatías periféricas sensitivomotoras y/o miopatías, generalmente reversibles con el cese del tratamiento. Temblor extrapiramidal, ataxia de tipo cerebeloso, hipertensión intracraneal benigna excepcional, pesadillas. 6. Manifestaciones hepáticas: Se recomienda el seguimiento regular de la función hepática (transaminasas). Durante el curso del tratamiento se han detectado: Al inicio del tratamiento: elevación de las transaminasas, de forma aislada y generalmente moderada (1,5 a 3 veces los valores normales) remitiendo tras la reducción de la dosis, o de forma espontánea. Hepatitis aguda excepcional (algunos casos aislados) con hipertransaminasemia y/o ictericia. Los casos recogidos en la bibliografía (7) han remitido tras la supresión del tratamiento. En tratamientos prolongados: se han detectado casos aislados de hepatopatía crónica (*). La histología es de una hepatitis pseudoalcohólica. En los casos de hipertransaminasemia entre 1,5 y 5 veces los valores normales es necesario un seguimiento de la función hepática, aunque el paciente esté asintomático. Sin embargo, una hipertransaminasemia mantenida, obliga a replantearse el tratamiento ya que las alteraciones suelen remitir habitualmente tras el cese del tratamiento pero se han detectado algunos casos de evolución irreversible. 7. Efectos gastrointestinales: Son frecuentes (hasta un 25%) las molestias gastrointestinales durante el tratamiento con amiodarona, particularmente hasta que se alcanza el estado de equilibrio, aunque no lo suficiente como para obligar a discontinuar el fármaco. Estos efectos suelen aliviarse al disminuir o dividir la dosis y al administrarla con abundancia de líquidos y alimentos. Entre estas molestias se incluyen náusea/vómitos, anorexia, constipación y dolor abdominal. 8. Efectos cardiacos: Bradicardia generalmente moderada, dosis dependiente. En ciertos casos (disfunción sinusal, sujetos ancianos) se ha producido bradicardia marcada o más excepcionalmente, paro sinusal. Poco frecuente: alteraciones de la conducción (bloqueo sinoauricular, bloqueos auriculoventriculares de distintos grados). El efecto arritmogénico de amiodarona es débil, inferior al de la mayor parte de otros anti-arrítmicos, pero puede aparecer si se asocian determinados medicamentos (ver Interacciones medicamentosas). Advertencia: bajo tratamiento con amiodarona se modifica el electrocardiograma. Esta modificación consiste en un alargamiento del intervalo QT, el cual traduce un alargamiento de la repolarización, eventualmente con la aparición de una onda U; esto es un signo de impregnación terapéutica y no de toxicidad. 9. Efectos diversos: Se han observado casos que recuerdan reacciones de hipersensibilidad: alteración renal con elevación moderada de la creatinina, trombopenia, vasculitis. También se ha informado que la amiodarona puede causar una disfunción sexual, especialmente una reducción de la líbido. En algún caso se ha producido epididimitis durante el tratamiento con amiodarona.
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Intoxicación y su tratamiento: La ingestión aguda de altas dosis de amiodarona está poco documentada. Puede acompañarse de una bradicardia sinusal o de episodios de taquicardia ventricular que se solucionan espontáneamente. Lo más frecuente es que sean asintomáticos. Sin embargo, teniendo en cuenta la cinética del producto, se recomienda un seguimiento prolongado, principalmente cardiaco.
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PRESENTACION
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 12 de Mayo de 2009.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Fibrilación
ventricular recurrente o taquicardia ventricular sostenida hemodinámicamente
inestable, incluyendo pacientes después de un infarto:
