AMFOTERICINA B EN VADEMECUM

	AMFOTERICINA B

	DESCRIPCION La amfotericina B es un antibiótico antifúngico de uso parenteral y oral obtenido por fermentación del Streptomyces nodosus, un actinomiceto del suelo. El amfotericina B está químicamente emparentada con la nistatina, siendo un antibiótico poliénico. La denominación se este antibiótico se debe a sus propiedad anfóteras, debidas a la presencia un un grupo ácido y de un grupo amino, lo que permite que el producto sea relativamente solible en agua. Mecanismo de acción: la amfotericina B se une a los esteroles de las membranas celulares tanto de los hongos como humanas, deteriorando la integridad de las mismas. Esto se traduce en una pérdida de potasio y otros contenidos celulares. La mayor afinidad de la amfotericina B hacia el ergosterol, un esterol encontrado en las membranas de los hongos es la clave de su acción antifúngica. Sin embargo, como el fármaco se une también al colesterol (esterol preferente de las membranas de las células humanas) la amfotericina B presenta algunos efectos tóxicos, en particular a nivel renal. In vitro, la amfotericina B es activa contra muchos hongos patógenos, incluyendo Acremonium sp., Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida guilliermondi, Candida tropicalis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, Mucor mucedo, Rhodotorula spp., y Sporothrix schenckii. En un estudio in vitro se observó sinergismo frente a Fusarium de la combinación amfotericina B y azitromicina. Igualmente la combinación de amfotericina B y rifabutina ha mostrado ser sinérgica frente Fusarium y Aspergillus. Algunos protozoos que son sensibles son Leishmania braziliensis, L donovani, L. mexicana, y Naegleria fowleri. Ocasionalmente, la Acanthamoeba castellanii y A. polyphaga son susceptibles a la amfotericina B. La mayoría de las cepas son inhibidas por la amfotericina B a concentraciones de 0,03-1,00 mg/ml. La anfotericina B tiene una baja o nula actividad contra bacterias y virus. Farmacinética: la amfotericina puede ser administrada oralmente, por inhalación y por vía intravenosa. Por vía oral sin embargo, se absorbe bastante mal y de forma irregular produciendo concentraciones plasmáticas inconsistentes. Por ejemplo, después de la administración oral de 100 mg de amfotericina B en suspensión 4 veces al día se detectaron niveles plasmáticos de menos de 0.05 mg/ml frente las concentraciones de 1 mg/ml observadas después de 30 mg i.v.. Las concentraciones máximas algunas horas después de la administración i.v. de 50 mg alcanzan los 2 mg/ml. No hay evidencias de acumulación. La amfotericina B se une extensamente a las liproteínas (90-95%). La amfotericina B no puede ser administrada por vía intramuscular. Se obtienen concentraciones bajas de amfotericina B en el humor acuoso, pleural, pericardial, peritoneal y sinovial. Dado que las concentraciones del antibiótico en el líquido cefalorraquídeo son el 3% de las obtenidas en el suero, la amfotericina B se debe administrar por vía intratecal en el caso de infecciones del sistema nervioso central. Después de la inhalación de una dosis de 4 mg de amfotericina B marcada radioactivamente se detectó entre el 3.5 y el 4% de la radioactividad en los pulmones. No se conoce el metabolismo de la amfotericina B. Pequeñas cantidades del fármaco se excretan en la bilis. Entre el 2 y 5% de eliminan por vía renal de forma muy lenta. La semi-vida de eliminación en el adulto con la función renal normal es de 24 horas, pero después de un tratamiento crónico, la semi-vida de eliminación puede alargarse hasta los 15 días. La semi-vida de eliminación de la amfotericina B es muy variable en neonatos y en pacientes pediátricos. Se detecta la amfoterina B en la sangre 4 semanas después de la interrupción del tratamiento y en la orina hasta 8 semanas después. La amfotericina B no es dializable.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Candidiasis invasiva grave: amfotericina B está indicado en el tratamiento de candidiasis invasiva grave. Micosis sistémicas graves: amfotericina B lipídica está indicado en el tratamiento de las micosis sistémicas graves en pacientes que no han respondido al tratamiento con anfotericina B convencional o con otros agentes antifúngicos sistémicos, en aquellos pacientes con insuficiencia renal u otras contraindicaciones al uso de anfotericina B convencional, o en pacientes que han desarrollado nefrotoxicidad debido a la anfotericina B. Tratamiento de infecciones sistémicas graves: Adultos: La dosis de mantenimiento puede ser administrada el primer día, vigilando al paciente durante los primeros 15 a 30 minutos por si apareciera una reacción anafiláctica. Las dosis de mantenimiento más frecuentes son de 0.5 a 1.0 mg/kg/día (rango: 0.25 a 1.5 mg/kg/día). Las dosis diarias no debe superar los 1.5 mg/kg. Si se observan escalofrios u otros síntomas relacionados con la infusión, se debe administrar meperidina i.v. para abortar la reacción y premedicar los pacientes con paracetamol o ibuprofen por vía oral o con hidrocortisona i.v.. Intentar administrar la dosis completa vigilando cualquier reacción que pudiera aparecer. Premedicar aquellos pacientes en los que hubieran aparecido reacciones antes de la infusión de amfotericina B. La dosis de mantenimiento se debe administrar luego diariamente según la tolerancia del paciente. En algunos casos, se ha preferido doblar la dosis administrándola cada dos días. La primera infusión se debe preparar según las instrucciones y se debe administrar al paciente aproximadamente 1 mg de la infusión durante un periodo de 15 minutos. Una vez administrada esta cantidad se debe parar la infusión y observar cuidadosamente al paciente durante 30 minutos. Si el paciente no muestra signos de hipersensibilidad, la infusión puede continuar. Como consecuencia a la posibilidad de reacciones anafilactoides a productos conteniendo anfotericina B, deben preverse medios de reanimación al administrar amfotericina B por primera vez. Se puede utilizar un filtro in-line para la infusión intravenosa de amfotericina B. El diámetro medio del poro del filtro debe ser de 15 mm. Niños: Iniciar el tratamiento con 0.25 mg/kg i.v. a lo largo de 6 horas, con observaciones frecuentes durante las primeras horas de infusion. Si no produce ninguna reacción, administrar la dosis completa. La dosis de mantenimiento más utilizada son de 0.5 mg/kg/dia (rango: 0.25-1 mg/kg/día). Para algunos tratamientos de corta duración pueden ser necesarias dosis de 1-1.5 mg/kg/día. Una vez establecida la pauta de tratamiento, la amfotericina puede aser administrada cada dos días a razón de 1-1.5 mg/kg/dosis. Tratamiento de la meningitis por Cryptococcus sp.: Adultos en peligro de muerte (administración intratecal): la dosis usual inicial es de 0.025-0.1 mg. Administrar intratecalmente 2 o 3 veces por semana. Aumentar gradualmente la dosis hasta 0.5-1 mg o hasta que las molestias son importantes Administración intravenosa: 0.7-1.5 mg/kg i.v. una vez a la semana Niños en peligro de muerte: la dosis inicial es de 0.025-0.1 mg intratecalmente cada 48-72 horas. Estas dosis se pueden aumentar hasta 0.5 mg si son toleradas Tratamiento de la meningitis por Coccidioides sp.: Administración intratecal adultos: Administración lumbar por barbotage mezclado con 5 ml de dextrosa al 10%: las dosis iniciales son de 0.01-0.025 mg pudiendo ser incrementadas si la tolerancia es buena Administración cisternal: comenzar con 0.25 mg o menos en un volumen de 0.5 ml o menos. Se han utilizado dosis de mantenimiento de 0.01 a 1.5 mg Administración ventricular a través de un depósito Omaya: las dosis debe comenzar con 0.01 mg aumentándolas gradualmente hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 1.5 mg. Punción cervical: No hay recomendaciones para esta forma de administración. (Fuente: Mandell GL et al, editor: Principles and Practice of Infectious Diseases, 4ª Edición, 1995, p. 2372.) Tratamiento de candidiasis orofaríngea y esofágica: Administración oral Adultos y niños: 100 mg (1 ml) cada 6 horas por vía oral. Los pacientes deben retener la suspensión en la boca antes de tragarla tanto tiempo como puedan. Tratamiento de la candidiasis cutánea o mucocutánea: Administración tópica: Adultos y niños: aplicar la crema, loción o ungüento sobre las áreas afectadas 2 a 4 veces al día. Evitar vendajes oclusivos Profilaxis de la neumonía fúngica en pacientes neutropénicos: Administración por inhalación): Adultos: se han administrado dosis de 10 a 30 mg en 3-10 ml de agua estéril mediante un nebulizador en 5 a 20 minutos 1 a 2 veces diarias durante el período de neutropenia observándose una buena tolerancia. Para la supresión crónica de la criptococcosis en pacientes con SIDA después de un tratamiento agudo: Administración intravenosa: Adultos: como alternativa al fluconazol, el CDC (Center for Diseases Control) recomienda dosis de amfotericina B de 0.6-1 mg/kg i.v. entre una a tres veces a la semana. En mujeres gestantes, son preferidas dosis de 0.6 a 1 mg de amfotericina B al fluconazol especialmente durante el primer trimestre. Niños, el CDC recomienda la amfotericina B en dosis de 0.5 a 1.5 mg/kg i.v. entre 1 y 3 veces a la semana. Para la profilaxis de la coccidioidomicosis secundaria en pacientes con SIDA después de una tratamiento agudo: Administración intravenosa: Adultos y adolescentes: como alternativa al fluconazol, el CDC (Center for Diseases Control) recomienda dosis de amfotericina B de 1 mg/kg i.v. una vez a la semana. En las mujeres gestantes el CDC recomienda 1 mg/kg i.v. una vez a la semana en lugar del fluconazole, especialmente durante el primer trimestre. Neonatos y niños, el CDC recomienda 1 mg/kg i.v. una vez a la semana Para la profilaxis de la histoplasmosis en pacientes con SIDA: Administración intravenosa: Adultos y adolescentes: como alternativa al itraconazol, el CDC recomienda 1 mg/kg i.v. de amfotericina una vez a la semana. La misma dosis es preferida para las mujeres embarazadas en lugar del itraconazol, especialmente durante el primer trimestre Niños y neonatos (1 mg/kg i.v. una vez a la semana) Tratamiento de la coccidiomicosis artrítica o esporotricosis osteoarticular: Inyección intraarticular: Adultos: 5-15 mg inyectados en la articulación una vez al día Infecciones urinarias (incluyendo candiduria): Administración por irrigación: Adultos; se ha utilizado la amfotericina B por irrigación continua de la vejiga (50 mg por litro de agua, 40 ml/hora) durante 5 a 7 días hasta erradicación del microorganismo. La irrigación se repite 2 a 4 veces al día Tratamiento de la ficomicosis: Adultos: 1-1.5 mg/kg i.v. una vez al día. Niños: Inicialmente 0.25 mg/kg/día i.v. en dextrosa al 5% en 2-6 horas. Aumentar gradualmente la dosis en incrementos de 0.125-0.25 mg/kg cada día o cada dos días hasta un máximo de 1 mg/kg/día o 30 mg/m2/día. Tratamiento de la leishmaniasis cutánea o mucocutánea causada por la Leishmania braziliensis o Leishmania mexicana: Adultos: dosis iniciales de 0.25-0.5 mg/kg i.v. una vez al día con aumentos graduales hasta 0.5-1 mg/kg/dia. Después, administrar en días alternos. Niños: Inicialmente 0.25 mg/kg/día i.v. en dextrosa al 5% en 2 a 6 horas. Aumentar gradualmente las dosis hasta 0.125 a 0.25 mg/kg diarias o cada 2 días hasta un máximo de de 1 mg/kg/día o 30 mg/m2/día. Tratamiento de las infecciones oftálmicas por microorganismos sensibles: Instilar una gota de la suspensión en el saco conjuntivo cada 30 minutos. Los casos más graves se pueden tratar por inyección subconjuntiva de 0.5 a 1 ml de suspensión de amfoterina acuosa conteniendo 0.2 a 2.5 mg/mL. ADMINISTRACION Administración parenteral: con objeto de reducir al máximo los efectos adversos, la amfotericina se administra por infusión intravenosa a lo largo de 4 a 6 horas. Infusiones de 45 minutos han ocasionado graves hiperkaliemias y fibrilación ventricular en un paciente anúrico con una dosis relativamente elevada. Si la infusión dura más de 2 horas, hay que agitar la suspensión. Debe evitarse una infusión intravenosa "rápida" (< 1 hora) ya que pueden aparecer efectos adversos graves. Para la infusión, diluir el producto reconstituído con 500 ml de dextrosa al 5%. El pH debe ser superior a 4.2. La máxima concentración recomendada es de 0.1 mg/ml. Para la administración oftálmica: reconstituir el polvo liofilizado con agua estéril hasta una concentración de 0.1 a 1.0 mg/ml. En el tratamiento de la infección cutánea por candida, evitar los ungüentos y vendajes oclusivos que favorecen el crecimiento de hongos. Administración por inhalación: reconstituir el polvo liofilizado con agua estéril hasta un volumen de 5 ml. Los nebulizadores deben ser capaces de suministrar partículas de un diámetro < 5 µm.
	CONTRAINDICACIONES La amfotericina B está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de sus componentes. No debe utilizarse amfotericina B para el tratamiento de micosis comunes o superficiales que no manifiestan signos clínicos, y que son detectables sólo mediante pruebas cutáneas o serológicas. La amfotericina oral no se debe utilizar en el caso de micosis sistémicas. Insuficiencia renal: la amfotericina B es un fármaco potencialmente nefrotóxico y, por tanto, en los pacientes con una insuficiencia renal preexistente la función renal debe monitorizarse antes de comenzar con el tratamiento, y posteriormente una vez cada semana durante la terapia. En pacientes sometidos a diálisis renal, amfotericina B debe ser administrada después de finalizar la diálisis o la hemofiltración. No obstante, si la situación del paciente lo requiere, amfotericina B se puede administrar durante la diálisis renal o la hemofiltración. Los niveles de potasio y magnesio en suero deben ser monitorizados regularmente. Insuficiencia hepática: Se han tratado con amfotericina B pacientes con disfunciones hepáticas concurrentes debidas a la infección, con enfermedad injerto-contra-huésped, u otras patologías hepáticas.
	La amfotericina B intravenosa esta clasificada dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo y la suspensión oral dentro de la cateogría C. En estudios realizados en animales, la amfotericina en suspensión estuvo asociada a un aumento de la mortalidad fetal. No existen estudios controlados en mujeres embarazadas, y por la tanto, el fármaco se debe usar sólo cuando los beneficios son claramente superiores a los riesgos potenciales. Se desconoce si la amfotericina B se excreta en la lecha materna, por lo que se debera discontinuar la lactancia si el fármaco debe ser administrado a la madre.
	INTERACCIONES Puede darse un efecto aditivo nefrotóxico si se administra amfotericina B con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos como son los aminoglucósidos (e.g., gentamicina, tobramicina, o amikacina), el cidofovir, ciclosporina, pentamidina, tacrolimus, o vancomicina. Puede ser necesaria una reducción en la dosis de amfotericina B si se produce un deterioro renal. Zidovudina: Se han observado mielotoxicidad y nefrotoxicidad incrementadas al administrar amfotericina B concomitantemente con la zidovudina. Debe prestarse especial atención a los pacientes que, concomitantemente con amfotericina B, reciben zidovudina. Ciclosporina: Datos preliminares demuestran un aumento de la creatinina sérica en los pacientes en los que se ha administrado amfotericina B junto con dosis altas de ciclosporina. Los datos también sugieren que dicho aumento es debido a la ciclosporina, y no al amfotericina B. Puede producirse una hipokaliemia inducida por amfotericina B mediante interacciones con otros fármacos. La utilización concomitante de amfotecina B con diuréticos de asa (por ej., furosemida, bumetanida, o ácido etacrínico) corticosteroides o corticotropina, ACTH y cisplatino puede reducir las concentraciones plasmáticas de potasio. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden ocasionar una hipokaliemia aditiva que puede potenciar la cardiotoxicidad de los glucósidos cardíacos. Igualmente, la hipokaliemia puede aumentar el efecto curariforme de los bloqueantes neuromusculares (p.ej., tubocurarina). Los antifúngicos tipo imidazol inhiben la síntesis del ergosterol, mientras que la acción terapeútica de la amfotericina B se debe a una unión del fármaco a esta molécula. Teóricamente, los antifúngicos imidazólicos pueden interferir con la acción de la amfotericina B al reducir los puntos en los que el antibiótico se puede unir. Sin embargo no existen datos en el hombre dado que es muy poco frecuente que se utilicen dos antifúngicos simultáneamente. Un estudio en ratones infectados de Aspergillus mostró que el orden de administración de los antifúngicos es importante, no debiendose administrar nunca un imidazol antes que la amfotericina B debido al posible riesgo de fracaso terapeútico. La amfotericina B puede aumentar la toxicidad de la fluocitosina al incrementar la captación celular de este fármaco o reducir su excreción renal. Sin embargo, la fluocitosina puede actuar sinérgicamente con la amfotericina B y, de hecho, ambos fármacos se utilizan conjuntamente muy a menudo. Debe tenerse en cuenta que puede haber un aumento de la toxicidad de sobre la médula ósea. La amfotericina B puede reducir la resistencia celular a la daunorubicina y a la doxorubicina, exaltando de esta manera su actividad. Eso se debe a las modificaciones que el antibiótico poliénico produce sobre las membranas celulares. Se desconoce si este efecto puede interferir con las formulaciones en liposomas de los antineoplásicos. La combinación de la amfotericina B con cidofovir está contraindicada. El antibiótico debe ser discontinuado 7 días antes de iniciar el tratamiento con cidofovir. Algunos surfactantes antiinfecciosos (por ejemplo el beractant, calfactant, poractant alfa, colfoscerilo, alcohol cetílico y tiloxapol) no se deben mezclar con antibióticos que se administran por inhalación como los aminoglucósidos, amfotericina B, ceftazidima, pentamidina o vancomicina.
	REACCIONES ADVERSAS Reacciones debidas a la infusión: Las reacciones clínicas adversas más comunes son: escalofríos, fiebre, náuseas y vómitos, las cuales aparecen durante los dos primeros días de tratamiento. Las reacciones adversas relacionadas con la administración de amfotericina B han sido generalmente leves o moderadas y se han manifestado principalmente durante los dos primeros días de tratamiento. La amfotericina B ha mostrado estimular la síntesis de la prostaglandinas lo que puede explicar las reaciones observada durante la infusión y el hecho de que la hidrocortisona, la meperidina o el ibuprofen supriman algunos de estos síntomas [2]. El dantolen ha mostrado ocasionalmente antagonizar los efectos adversos de la infusión, que son más severos en pacientes que han recibido transfusiones recientes. Efectos renales: Una disminución de la función renal, mostrada por un aumento de la creatinina sérica, azotemia e hipercaliemia, es poco frecuente y no requiere una interrupción del tratamiento. A veces se observa una acidosis tubular renal sin acidosis sistémica simultánea. Las alteraciones de la función renal desaparecen al discontinuar el tratamiento aunque en raras ocasiones, en particular si los tratamientos son muy largos o se administran otros fármacos nefrótixos puede ocurrir una necrosis tubular irreversible. Efectos hepáticos: son raros los efectos hepáticoc como hepatitis o ictericia con la formulación convencional de amfotericina B y no se han producido cambios significativos en la función hepática con la formulación lipídica. Efectos hematológicos: Durante el tratamiento con amfotericina B convencional suele producirse una anemia normocítica normocrómica en muchos pacientes. Se cree que esta anemia es debida a una supresión de la eritropoyetina. Con las formulaciones lípidicas no se suelen producirse cambios significativos en los parámetros hematológicos. Las alteraciones hematológicas que se han desarrollado o progresado durante el tratamiento con amfotericina B no se han atribuido al fármaco, sino a las propias condiciones clínicas de los pacientes. Las reacciones adversas que se han producido con la amfotericina B convencional pueden darse también con amfotericina B lipídica. Se han descrito agranulocitosis, desórdenes de la coagulacións, aumento o disminución de la protrombina, eosinofilia, leucopenia, leucocitosis, y trombocitopenia. En general, los médicos deben monitorizar al paciente para cualquier tipo de reacción adversa asociada al tratamiento con anfotericina B convencional. La extravasación de la amfotericina B causa irritación local. Se han descrito reacciones adversas gastrointestinales tales como dolor abdominal, anorexia, calambres, diarrea, dispepsia, dolor epigástrico, melena, naúseas, estomatitis, pérdida de peso y xerostomia en algunos pacientes tratados con amfotericina B intravenosa. Efectos adversos neurológicos: se comunicado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con amfotericina B convencional: agitación, ansiedad, accidente vascular cerebral, coma, confusión, depresión, diplopia, mareos, vértigo, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, halucinaciones, pérdida de oído, insomnio, leucoencefalopatía, malestar, miastenia, nerviosismo. neuropatía periférica, convulsiones, tinnitus, temblorrees y deterioro de la vista. En algunos casos de han observado cefaleas y visión borrosa. Otros efectos adversos comunicados en pacientes tratados con amfotericina B convencional incluyen alopecia, artralgia, dolor de huesos, diaforesis, reacción distónica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, mialgia, prurito, púrpura, rash (incluyendo rash maculopapular o vesicular), decoloración de la piel, úlceras de la piel, urticaria, y xerosis. Reacciones anafilácticas, angioedema, broncoespasmo y dificultades respiratorias han sido observadas en pacientes tratados con amfotericina B convencional. Si se produce un choque anafiláctico, el fármaco debe ser discontinuado inmediatamente y el enfermo debe recibir un tratamiento apropiado. Otros efectos adversos asociados al tratamiento convencional observados con menos frecuencia han sido paro cardíaco, arritmias, cardiomiopatía. disnea, fallo cardíaco, hipertension, hipersensibilidad, neumonitis, neuropatía periférica, edema pulmonar, shock y taquiapnea. La hipertrofia cardíaca con insuficiencia cardíaca ha sido relacionasa con la hipokaliemia inducida por la amfotericina B. Una vez discontinuado el tratamiento, la situación cardíaca retorna a la normalidad Administración oral: la administración de la suspensión de amfotericina B ha sido asociada a rash inespecífico, naúsea, angioedema, esteatorrea y diarrea. En raras ocasiones se han presentado urticaria, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica Administración intratecal: la amfoterina B intratecal puede ocasiona visión borrosa y en algunas dificultades en la micción. También pueden presentarse polineuropatía, y/o parestesias y aracnoiditis. Administración tópica: la amfotericina B tópica ha sido asociada a irritación de piel, y dermatitis de contacto. Administración por inhalación: se han descrito casos de tos, disgeusia, naúsea/vomitos, jadeos y disfagia. En los pacientes asmáticos puede observarse una reducción significativa del flujo respiratorio.
	PRESENTACIONES Abelcet Susp. infusión IV 5 mg/ml Ambisome Amphocil Funganilina Fungizona 50 MG IV Gine Heyden, Crema Vaginal Gine Heyden, comprimidos vaginales Sanicel, crema vaginal
	REFERENCIAS Beyer J, Schwartz S, Barazen G, et al. Use of amphotericin B aerosols for the prevention of pulmonary aspergillosis. Infection 1994;22:143-8. Schaffner A, Frick PG. The effect of ketoconazole on amphotericin B in a model of disseminated Aspergillosis. J Inf Dis 1985;151:902-10 Robinson RF, Nahata MC. A comparative review of conventional and lipid formulations of amphotericin B. J Clin Pharm Ther 1999 Aug 24:4 249-57 Herbrecht R, Letscher V, Andres E, Cavalier A. Safety and efficacy of amphotericin B colloidal dispersion. An overview. Chemotherapy 1999 Jun 45 Suppl 1: 67-76 10. Slain D. Lipid-based amphotericin B for the treatment of fungal infections. Pharmacotherapy 1999 Mar 19:3 306-23 Mason TM. Mechanisms and management of amphotericin B-induced nephrotoxicity. Cancer Pract 1997 May-Jun 5:3 176-81 Hartsel S, Bolard J . Amphotericin B: new life for an old drug. Trends Pharmacol Sci 1996 Dec 17:12 445-9 Abu_Salah KM. Amphotericin B: an update. Br J Biomed Sci 1996 Jun 53:2 122-33
	Monografía revisada el 17 de septiembre de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).