ZUCLOPENTIXOL EN VADEMECUM IQB

	DESCRIPCION El zuclopentixol (en forma de clorhidrato, acetato o decanoato) es un neuroléptico del grupo de los tioxantenos, que se administra oral o parenteralmente en el tratamiento de la esquizofrenia crónica y subcrónica. Mecanismo de acción: El efecto antipsicótico de los neurolépticos se debe a su efecto bloqueante de los receptores dopaminérgicos, y posiblemente interviene a un bloqueo del receptor 5-HT (5-hidroxitriptamina). In vitro, el zuclopentixol presenta una elevada afinidad para los receptores D-1 y D-2 de la dopamina, por los adrenorreceptores J1, y por los receptores 5-HT2.. Presenta una débil afinidad hacia los receptores histaminérgicos H1, y no tiene ningún efecto sobre los receptores adrenérgicos y colinérgicos muscarínicos. In vivo, la afinidad por los sitios de unión D2 domina sobre la afinidad por los receptores D1. El zuclopentixol ha demostrado ser un potente neuroléptico en todos los modelos de conducta para los neurolépticos (bloqueo de receptores dopaminérgicos). Al igual que la mayoría de los fármacos neurolépticos, el zuclopentixol aumenta los niveles séricos de prolactina. Los estudios farmacológicos han demostrado claramente que el de zuclopentixol decanoato disuelto en aceite produce un efecto neuroléptico prolongado y que la cantidad de fármaco necesaria para mantener un determinado efecto durante un largo intervalo de tiempo es considerablemente menor que con la administración oral diaria de zuclopentixol. Farmacocinética: el zuclopentixol se administra por vía oral (en forma de clorhidrato) o por via parenteral en forma de acetato o decanoato. Después de una dosis oral, su biodisponibilidad es del 40%, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas a las 4 h. Los alimentos no interfieren la absorción oral. Tras la inyección im del acetato, se alcanza la concentración plasmática máxima al cabo de 24-48 h. El zuclopentixol en forma de zuclopentixol decanoato es extremadamente lipófilo y cuando es inyectado por vía intramuscular disuelto en aceite, el éster difunde bastante lentamente desde la fase oleosa a la fase acuosa del organismo, dónde es rápidamente hidrolizado liberando el principio activo, el zuclopentixol. Tras una inyección intramuscular se alcanza una concentración máxima sérica en un período de entre 3 a 7 días. Con una semi-vida estimada de 3 semanas (que refleja la liberación del zuclopentixol a partir de la formulación depot), las concentraciones en el estado de equilibrio se alcanzan tras 3 meses de administración repetida. El volumen de distribución aparente (Vd)K es de alrededor de 20 L/Kg y la fijación a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 98-99%. El metabolismo de zuclopentixol sigue tres vías metabólicas: la sulfoxidación, la N-dealquilación de cadena lateral y la conjugación con el ácido glucurónico. Los metabolitos carecen de actividad farmacológica. La concentración de zuclopentixol en el cerebro y en otros tejidos es superior a la de sus metabolitos. La semi-vida media de eliminación es unas 20 horas, y el aclaramiento sistémico medio (Cls) es de 0,86 l/min. El zuclopentixol se excreta principalmente por las heces, pero también (alrededor del 10%) por la orina. Únicamente un 0,1% de la dosis se excreta inalterada.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de la esquizofrenia Zuclopentixol clorhidrato Administración oral: Adultos: inicialmente, 20-30 mg/día, pudiendo incrementar hasta 150 mg/día en varias dosis. Las dosis de mantenimiento en pacientes con formas crónicas de esquizofrenia son de 20 a 50 mg/día. Ancianos: inicialmente, 2-6 mg/día, pudiendo incrementar hasta 10-20 mg/día. Zuclopentixol acetato Administración intramuscular Adultos: la dosis habitual es 50-150 mg, pudiendo repetir tras 2-3 días (excepcionalmente otra dosis adicional dentro de las 24-48 h tras la primera inyección). No se deben superar las 2 semanas de tratamiento, una dosis total s acumulada de 400 mg, ni más de 4 inyecciones. Al caboo de este tiempo máximo se debe pasar a zuclopentixol oral, comenzand con 40 mg/día en pacientes tratados con 100 mg de acetato de zuclopentixol, 2-3 días después de la última inyección, pudiendo aumentar en 10-20 mg cada 2-3 días hasta los 75 mg/día Si se desea continuar con el tratamiento parenteral, se debe cambiar zuclopentixol decanoato, administrando simultáneamente con la última inyección de acetato (100 mg), 200-400 mg de decanoato. Repetir las inyecciones de decanoato cada 2 semanas. Ancianos: reducir la dosis. Dosis máxima por inyección, 100 mg. Insuficiencia hepática: mitad de la dosis, y si es posible, determinar niveles plasmáticos del fármaco. Zuclopentixol decanoato Administración intramuscular (formulación dépot) Adultos: La dosis y el intervalo entre inyecciones se deben ajustar individualmente según la condición del paciente con objeto de alcanzar la supresión máxima de los síntomas psicóticos con un mínimo de efectos secundarios. En el tratamiento de mantenimiento, el rango de dosis es normalmente entre 200 y 400 mg (1-2 ml) cada 2ª a 4ª semanas. Pocos pacientes pueden necesitar dosis superiores o intervalos inferiores entre las dosis. Los volúmenes de inyección superiores a 2 ml, deben distribuirse entre 2 lugaresde inyección diferentes. El zuclopentixol acetato y el zuclopentixol decanoato pueden mezclarse en una jeringa y administrarse como una sola inyección (co-inyección). Los pacientes que hayan seguido tratamiento con otras preparaciones antipsicóticas deben recibir una dosis de de zuclopentixol decanoato según la relación: 200 mg de zuclopentixol decanoato equivalen a 25 mg de de flufenacina decanoato, a 40 mg de flupentixol decanoato o a 50 mg de haloperidol decanoato. Ancianos: la pacientes de edad avanzada deberán ecibir dosis más bajas Niños: la eficacia y segurida en niños no han sido establecidas Insuficiencia renal: no se requieren reducciones en las dosis Insuficiencia hepática: las dosis deben ser reducidas, pero no se han establecido directrices específicas. Se recomienda si es posible, determinaciones de los niveles plasmáticos.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El zuclopentixol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de sus formulaciones.
	Como ocurre con algunos neurolépticos, incluyendo el zuclopentixol, se puede desarrollar el síndrome neuroléptico maligno (caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, fluctuaciones del estado de vigilia, inestabilidad del sistema nervioso autónomo). Los pacientes con un síndrome orgánico cerebral preexistente, retraso mental y abuso de opiáceos o alcohol presentan una incidencia mayor de casos con desenlace mortal. En el caso de que el paciente muestre alguno de estos síntomas, el neuroléptico debe ser retirado estableciendose un tratamiento apropiado. Pueden ser de ayuda dantroleno y bromocriptina. Los síntomas pueden persistir durante un periodo superior a una semana desde la interrupción del zuclopentixol oral, y por un periodo más prolongado cuando elsíndrome neuroléptico maligno se asocia con el zuclopentixol decanoato fármaco. Como ocurre con otros neurolépticos, el zuclopentixol debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades orgánicas cerebrales, enfermedad de Parkinson, desórdenes convulsivos (epilepsia), enfermedad cardiovascular o arritmia,enfermedad hepática o respiratoria avanzadas, feocromocitoma, pacientes con hipotiroidismo, tirotoxicosis, miastenia gravis o hipertrofia prostática. Se han descrito ocasionalmente discrasias sanguineas. En pacientes con sintomatología de infección persistente debe vigilarse el hemograma. De igual manera, deberá utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada en situación crítica o con riesgo de padecer hipotermia y en aquellos pacientes con historia personal o familiar de glaucoma de angulo cerrado. Como todos los antipsicóticos, zuclopentixol decanoato puede causar alargamiento del QT. El alargamiento persistente del intervalo QT puede incrementar el riesgo de arritmias malignas. Por tanto, zuclopentixol decanoato debe usarse con precaución en individuos susceptibles (con hipopotasemia, hipomagnesemia o predisposición genética) o en pacientes con historial de trastornos cardiovasculares, ej. alargamiento del QT, bradicardia importante(<50 latidos por minuto), infarto agudo de miocardio reciente, fallo cardíaco no compensado, o arritmia cardiaca. Como se describe para otros psicotropos, zuclopentixol decanoato puede modificar la respuesta a la insulina y a la glucosa necesitando un ajuste de la terapia antidiabética en pacientes diabéticos.
	El zuclopentixol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, y no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el beneficio esperado para la paciente supere el riesgo teórico para el feto. Los recién nacidos de madres tratadas con neurolépticos durante las últimas etapas del embarazo y el parto, pueden presentar signos de intoxicación como letargo,temblores, hiperexcitabilidad y dar una puntuación baja en el test de Apgar. Los neonatos expuestos a antipsicóticos (incluido zuclopentixol) durante el tercer trimestre del embarazo pueden experimentar reacciones adversas,incluyendo síntomas extrapiramidales y/o síntomas de retirada, que pueden variar en gravedad y duración tras el parto. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblores, somnolencia, y dificultad respiratoria. Como zuclopentixol se encuentra en la leche materna en concentraciones bajas, no es probable que afecte al bebé cuando se usen dosis terapéuticas. La dosis ingerida por los bebés es menor al 1% del peso en relación a la dosis materna (en mg/kg). La lactancia materna puede continuarse con la terapia de zuclopentixol decanoato si se considera de importancia clínica, pero se recomienda la observación del bebé, particularmente en las primeras semanas después del nacimiento.
	INTERACCIONES El zuclopentixol puede potenciar el efecto sedante del alcohol y el efecto de los barbitúricos y otros depresores del sistema nervioso central. Los neurolépticos pueden incrementar o disminuir el efecto de algunos fármacos antihipertensivos. Así, el efecto antihipertensivo de la guanetidina y otros fármacos con a-adrenérgicos con un mecanismo de acción semejante se ve disminuido. El uso concomitante de neurolépticos y litio aumenta el riesgo de neurotoxicidad. Los antidepresivos tricíclicos y los neurolépticos inhiben mutuamente su metabolismo. El zuclopentixol decanoato puede disminuir el efecto de la levodopa y de fármacosadrenérgicos Administrado junto a metoclopramida y piperacina aumenta el riesgo de trastornos extrapiramidales. Ya que zuclopentixol es metabolizado en parte por la CYP2D6, el uso concomitante de fármacos que se conoce que inhiben esta enzima, pueden provocar una disminución del aclaramiento de zuclopentixol, con el correspondiente riesgo de toxicidad. Debe evitarse la administración conjunta de fármacos que incrementan el intervalo Q debido a que pueden ocasionarse efectos aditivos con riesgo de desarrollo de torsades de pointes y otras arritmia. Las clases más importantes incluyen: • antiarrítmicos de clase Ia y III (p.ej. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida). • algunos antipsicóticos (p.ej. tioridazina). • algunos macrólidos (p.ej. eritromicina). • algunos antihistamínicos (p.ej. terfenadina, astemizol). • algún antibiótico del grupo de las quinolonas (p.ej. gatifloxacino, moxifloxacino). Los fármacos que causan alteraciones electrolíticas, como los diuréticos tiazídicos (hipopotasemia) y fármacos que se conoce que aumentan la concentración plasmática del zuclopentixol al inhibir su metabolismo también deben usarse con precaución ya que pueden incrementar el riesgo de alargamiento del QT y arritmias malignas. Algunos fármacos que podrían reducir el aclaramiento del zuclopentixol son los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa (por ejemplo, amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); los antifúngicos azólicos sistémicos; claritromicina, dalfopristina; quinupristina; delavirdina, diltiazem, dronabinol, THC; eritromicina, la norfloxacina, la quinina; mibefradil ; nefazodona; nicardipina, algunos ISRS (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina); troleandomicina, verapamilo, zafirlukast, y zileuton.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas son mayoritariamente dosis-dependientes. La frecuencia y la gravedad son más pronunciadas en la fase inicial del tratamiento y disminuyen durante el tratamiento continuado. Pueden producirse reacciones extrapiramidales especialmente durante los primeros días después de la inyección y en la fase inicial del tratamiento. En la mayoría de los casos, estos efectos adversos, pueden controlarse satisfactoriamente con una reducción de la dosis y/o uso de medicamentos antiparkinsonianos. Se recomienda la reducción de la dosis o si esta no es posible, la discontinuación de la terapia con zuclopentixol. En casos de acatisia persistente puede ser de utilidad la administración de una benzodiacepina o propranolol. Las reacciones adversas observadas, según frecuencia y organos afectados son: Reacciones adversas cardiovasculares: frecuentes: taquicardia, palpitaciones; poco frecuentes: Hipotensión, sofocos; raras: electrocardiograma QT prolongado; muy raras: tromboembolismo Trastornos de la sangre y del sistema linfático: raros; trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, agranulocitosis. Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: somnolencia, acatisia, hipercinesia, hipocinesis; frecuentes: temblores, distonia, hipertonía, discinesia, dolor de cabeza, parestesia, trastornos de la atención, amnesia, alteración de la marcha; poco frecuentes: discinesia tardía, hiperreflexia, discinesia, frecuentes: Insomnio, depresión, ansiedad, nerviosismo, sueños anormales, agitación, disminución de la libido; apatía, pesadillas, aumento de la libido, estado de confusión, parkinsonismo, sincope, ataxia, alteración del habla, hipotonía, convulsiones, migraña; muy raras: síndrome neuroléptico maligno; Trastornos oculares: frecuentes: trastorno de la acomodación, visión anormal: poco frecuentes: crisis oculogiras, midriasis. Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: vértigo; poco frecuentes: hiperacusia, tinnitus. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: congestión nasal, disnea. Reacciones adversas gastrointestinales: muy frecuentes: boca seca; frecuentes: hipersecreción salivar, estreñimiento, vómitos, dispepsia, diarrea; poco frecuentes: dolor abdominal, náuseas, flatulencia. Trastornos renales y urinarios: frecuentes : trastornos de la micción, retención urinaria, poliuria. Trastornos de la piel y de los tejidos blandos: frecuentes: hiperhidrosis, prurito; poco frecuentes: rash, reacción fotosensible, trastorno de la pigmentación, seborrea, dermatitis, púrpura. Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: mialgia; poco frecuentes: rigidez muscular, trismo, tortícolis. Trastornos endocrinos: frecuentes: aumento del apetito, aumento de peso; Poco frecuentes: disminución del apetito, disminución de peso raras: hiperprolactinemia, hiperglucemia, tolerancia ala glucosa alterada, hiperlipidemia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: astenia, fatiga, malestar, dolor; poco frecuentes: sed, reacción en el lugar de la inyección, hipotermia,pirexia. Trastornos del sistema inmunológico: raras: Hipersensibilidad, reacción anafiláctica. Trastornos hepatobiliares: muy raros; hepatitis colestática, ictericia Otras reacciones adversas poco frecuentes sobre el aparato reproductor son eyaculación, disfunción eréctil, trastorno orgásmico femenino, sequedad vulvovaginal; raras: ginecomastia, galactorrea, amenorrea, y priapismo.
	PRESENTACION CLOPENTIXOL, gotas orales : cada ml contiene 20 mg de zuclopentixol (como 23,64 mg de zuclopentixol dihidrocloruro). CLOPENTIXOL, depot: amp. 1 ml con 200 mg de decanoato de zuclopentixol
	REFERENCIAS Haessler F, Glaser T, Beneke M, Pap AF, Bodenschatz R, Reis O; Zuclopenthixol Disruptive Behaviour Study Group. Zuclopenthixol in adults with intellectual disabilities and aggressive behaviours: discontinuation study. Br J Psychiatry. 2007 May;190:447-8. Fernandes J, Pradhan PV, Choudhury P, Chatterji S, Pereira J, Shah H, Bhinderwala HA, Bhadlikar DM, Radhakrishanan R. An open trial of zuclopenthixol in management of acute psychoses : a multicentered study. Indian J Psychiatry. 1999 Jul;41(3):242-8. Spanarello S, La Ferla T. The Pharmacokinetics of Long-Acting Antipsychotic Medications. Curr Clin Pharmacol. 2013 Jan 4 Barry SJ, Gaughan TM, Hunter R. Schizophrenia. Effects of zuclopenthixol on aggressive disruptive behavior in adults with mental retardation--a 2-year follow-up on a withdrawal study Clin Evid (Online). 2012 Jun 28;2012. Hässler F, Glaser T, Reis O. A double-blind placebo-controlled discontinuation study of zuclopenthixol for the treatment of aggressive disruptive behaviours in adults with mental retardation - secondary parameter analyses. Pharmacopsychiatry. 2011 Nov;44(7):339-43 Hässler F, Glaser T, Pap AF, Beneke M, Diefenbacher A, Reis O; Zuclopenthixol Disruptive Behavior Study Group.. Pharmacopsychiatry. 2008 Nov;41(6):232-9 Haessler F, Glaser T, Beneke M, Pap AF, Bodenschatz R, Reis O; Zuclopenthixol Disruptive Behaviour Study Group. Zuclopenthixol in adults with intellectual disabilities and aggressive behaviours: discontinuation study. Br J Psychiatry. 2007 May;190:447-8.
	Monografía creada el 20 de Septiembre de 2013. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).