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DESCRIPCION El ácido obeticólico es el ácido 3a,7a-dihidroxi-6a-etil-5ß-colan-24-oico, un agonista el receptor nuclear FXR que se expresa en el hígado y los intestinos. Este receptor modula las vías metabólicas de los ácidos bliliares, la fibrosis y la inflamación, disminuyendo la concentraciones de ácidos biliares en los hepatocitos. El ácido obeticólico se utiliza en el tratamiento, en combinación con el ácido ursodesoxicolíco, de la colangitis biliar primaria. Mecanismo de acción: el ácido obeticólico es un agonista del receptor nuclear FXR expresado en el hígado y el intestino. El FXR es un regulador clave de los ácidos biliares y de las vías metabólicas que conducen a la inflamación y a la fibrosis. La activación del FXR disminuye las concentraciones intracelulares de los ácidos biliares en los hepatocitos por la supresión de la síntesis de novo del colesterol, así como por el aumento del transporte dichos ácidos. Estos mecanismos limitan el cantidad total de ácidos biliares de la circulación promoviendo la coleresis, reduciendo así la exposición hepática a los ácidos biliares. La administración del ácido obeticólico en dosis de 10 mg una vez al día está asociada a un aumento del 173% del FGF-19 (factor de crecimiento fibroblástico 19). También ocasiona una reducción de las concentraciones de cólico y ácido queno-desoxicólico Farmacocinética: después de varias dosis orales de 10 mg de ácido obeticólico una vez al día, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) del fármaco se produjeron con una Tmax aproximadamente 1,5 horas. Los conjugados del ácido obeticólico se observaron a las 10 horas. La administración conjunta con alimentos no alteró el grado de absorción del ácido obeticólico.Tras la administración de dosis múltiples de 5, 10, y 25 mg de ácido obeticólico una vez al día (2,5 veces la máxima dosis recomendada) durante 14 días, las exposiciones sistémicas al fármaco muestran un aumento proporcional a la dosis. Las exposiciones a los conjugados activos glico-obeticólico y ácido tauro-obeticólico, y al ácido obeticólico total (suma de ácido obeticólico y sus dos conjugados activos) aumentaron más que proporcionalmente con la dosis. El ácido obeticólico y sus conjugados se unen extensamente (> 99%) a las proteínas del plasma. El volumen de distribución del ácido obeticolico es 618 L. No se han determinado los volúmenes de distribución de los conjugados. El acido obeticólico se conjuga con glicina o taurina en el hígado siendo secretado en la bilis. Estos conjugados glicina y taurina de ácido obeticólico se absorben en el intestino delgado lo que conduce a la recirculación enterohepática. Los conjugados se pueden desconjugar en el íleo y el colon por la microbiota intestinal, ocasionando el ácido que puede ser reabsorbido o se excreta en las heces, la ruta principal de eliminación.Después de la administración diaria de ácido obeticólico se observó una acumulación de los conjugados con glicina y taurina. Estos metabolitos tienen "in vitro" actividades farmacológicas similares al producto inicial, ácido obeticólico. Existe un tercer metabolito del ácido obeticólico, el 3-glucurónido, pero con una actividad farmacológica mínima. Después de la administración de ácido obeticólico radiomarcado, aproximadamente 87% de la dosis se excreta en las heces mediante secreción biliar. Menos del 3% de la dosis se excreta en la orina sin que el ácido obeticólico sea detectable. El ácido obeticólico no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (estimado tasa de filtración glomerular [FGe] inferior a 60 ml/min/1,73 m²). En el análisis farmacocinético de la población, un FGe superior a 50 ml/min/1,73 m² no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del ácido obeticólico y sus metabolitos conjugados.El ácido obeticólico se metaboliza en el hígado. En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (Child-Pugh clase A, B, y C, respectivamente), el AUC media de ácido obeticólico total aumentó 1.1, 4 y 17 veces, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal después de la administración de una dosis única de 10 mg. Toxicidad: el potencial carcinogénico del ácido obeticólico se evaluó en estudios de carcinogenicidad de hasta 2 años de duración en ratones y ratas. En los ratones, no hubo efectos neoplásicos con las dosis de hasta 25 mg/kg/día de ácido obeticólico, una dosis que produce exposiciones sistémicas de aproximadamente 12 veces mayores que la dosis humana máxima recomendada de 10 mg. En ratas, el ácido obeticólico se administró en dosis de 2, 7, y 20 mg/kg/día. Con la dosis de 20 mg/kg/día (aproximadamente 12 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada), el ácido obeticólico causó un aumento en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa en los ovarios y los tumores de células granulares en el cuello uterino y de la vagina de ratas hembra. No hubo hallazgos neoplásicos relacionados con el fármaco en las ratas macho. El ácido obeticólico no fue genotóxico en el ensayo de Ames, en el ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana, y en la pruebaa del micronúcleo de ratón. El conjugado del ácido obeticólico con glicina tampoco fue genotóxico en la prueba de Ames y en el ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana. El conjugado de taurina del ácido obeticólico no fue genotóxico en una prueba de Ames, y fue negativo en la prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana en presencia de activación metabólica. Los resultados del ensayo de aberración cromosómica en ausencia de activación metabólica no fueron concluyentes. El ácido obeticólico, administrado en dosis orales de 5, 25 y 50 mg/kg/día a ratas macho durante 28 días antes y durante todo el período de apareamiento, y a ratas hembras de 14 días antes y durante el apareamiento y hasta el día 7 de gestación no alteró la fertilidad masculina o femenina o el desarrollo embrionario temprano con ninguna de las dosis (la dosis de 50 mg/kg/día es aproximadamente 13 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada). En un estudio de desarrollo embrionario y fetal en ratas, el ácido obeticólico se administró por vía oral durante el período de organogénesis en dosis de 5, 25 y 75 mg/kg/ día. La dosis de 25 mg/kg/día (una dosis que produce exposiciones sistémicas de aproximadamente 13 veces mayores que la dosis humana máxima recomendada de 10 mg en humanos), no hubo toxicidad materna o o en el desarrollo. A los 75 mg/kg/día (aproximadamente 40 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada), se observó disminución del peso corporal fetal y aumentó el número de resorciones tempranas o tardías y los fetos no viables. Con esta dosis aumentó la mortalidad materna y la pérdida fetal, con una disminución del peso corporal y del consumo de alimentos. Por lo tanto, el desarrollo de la toxicidad observada con esta dosis puede ser secundario a la toxicidad materna. En conejos, el ácido obeticólico se administró por vía oral durante el período de organogénesis a dosis de 3, 9, y 20 mg/kg/día. La dosis de 20 mg/kg/día (aproximadamente 6 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada) no fue teratogénica y no produjo ninguna evidencia de daño fetal. En un estudio de desarrollo pre y postnatal, la administración de ácido obeticólico en ratas durante la organogénesis y durante la lactancia en dosis de 5, 25 y 40 mg/kg/día no produjo efectos sobre el embarazo, el parto o el desarrollo postnatal con ninguna de las dosis ( la dosis/kg/día de 40 mg es aproximadamente 21 veces la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada).
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Si no se ha alcanzado después de 3 meses de 5 mg una vez al día de ácido obeticólico una reducción adecuada en la fosfatasa alcalina y/o bilirrubina total, y el paciente está tolerando bien el fármaco, la dosis se puede aumentar a 10 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada de ácido obeticólico es de 10 mg una vez al día. Para los pacientes con prurito intolerable durante el tratamiento con ácido obeticólico, considerar uno o más de los puntos siguientes:
Considerar la posibilidad de discontinuar el tratamiento con ácido obeticólico en pacientes que continúan experimentando un prurito persistente e intolerable. El tratamiento con ácido obeticólico en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave debe ser iniciado y controlado por un profesional de la salud con experiencia en el manejo de PBC. La dosis inicial recomendada de ácido obeticólico para la insuficiencia hepática moderada(Child-Pugh clase C) y grave (Child-Pugh clase B) es de 5 mg una vez por semana. Si no se ha alcanzado una reducción adecuada en fosfatasa alcalina y/o bilirrubina total después de 3 meses de ácido obeticólico y el paciente está tolerando el fármaco, aumentar la dosis de ácido obeticólico a 5 mg dos veces por semana (por lo menos tres días de diferencia) y posteriormente a 10 mg dos veces por semana (por lo menos tres días de diferencia) dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad.Los pacientes se deben controlar durante el tratamiento con ácido obeticólico para la aparición de reacciones adversas relacionadas con el hígado. Sopesar los riesgos potenciales contra los beneficios de continuar el tratamiento con ácido obeticólico en pacientes que hayan experimentado reacciones adversas hepáticas clínicamente significativas.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El ácido obeticólico está contraindicado en pacientes con obstrucción biliar completa. En los ensayos clínicos controlados con placebo se observó una relación dosis-respuesta en la aparición de reacciones hepáticas adversas, incluyendo ictericia, en el empeoramiento de la ascitis y en llamaradas de colangitis bilar primaria con dosis de ácido obeticólico de 10 mg una vez al día a 50 mg una vez todos los días (hasta 5 veces la dosis más alta recomendada), al un mes después de iniciar el tratamiento.En un análisis conjunto de tres ensayos controlados con placebo en pacientes con cirrosis biliar primaria, las tasas de incidencia de todas las reacciones adversas graves y clínicamente significativas relacionadas con el hígado y las elevaciones aisladas de los pararametros hepáticos fue del 5,2% en el grupo correspondiente a 10 mg de ácido obeticólico (la dosis más alta recomendada), 19,8% en el grupo correspondiente a 25 mg (2,5 veces la dosis más alta recomendada) y 54,5% en el grupo de 50 mg (5 veces la dosis más alta recomendada) en comparación con 2,4% en el grupo de placebo. Se observó un prurito severo en el 23% de los pacientes del grupo corresondiente a 10 mg de ácido obeticólico frente al 7% bajo placebo. El prurito severo se definió como picor intenso o generalizado, que interfiere con las actividades de la vida diaria o causa trastornos severos del sueño o malestar intolerable, y por lo general requiere una intervención médica. Las estrategias de manejo de esta reacción adversa incluyen la adición de resinas secuestrantes de los ácidos biliares, de antihistamínicos o una reducción de la dosis de ácido obeticólico, y/o la interrupción temporal del tratamiento. Los pacientes con colangitis biliar primaria generalmente exhiben hiperlipidemia caracterizada por una elevación significativa del colesterol total principalmente debido al aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad ( HDLs). Los estudios clinicos mostraron reducciones dependientes de la dosis de los niveles basales de las HDLs a las 2 semanas en el 20% de los pacientes tratados con 10 mg de ácido obeticólico, en comparación con el 2% en el grupo placebo. Después de un año, la reducción del valor inicial en el nivel medio del HDLs fue del 19% en el grupo bajo 10 mg de ácido obeticólic frente al 2% en el grupo placebo. Se debe controlar a los pacientes en los que se refiera a cambios de los lípidos en el suero de la sangre durante el tratamiento. Para los pacientes que no responden a ácido obeticólico después de 1 año a la dosis más alta recomendada que puede ser tolerada (máximo de 10 mg una vez al día), y que experimentan una reducción de HDLs, sopesar los riesgos potenciales contra los beneficios del tratamiento continuado.
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Son limitados los datos disponibles sobre el el uso de ácido obeticólico durante el embarazo. En los estudios de reproducción en animales, no se observaron anormalidades en el desarrollo o daño fetal cuando las ratas embarazadas o las conejas fueron tratadas con ácido obeticólico durante el período de organogénesis, con exposiciones aproximadamente 13 veces y 6 veces la exposición humana, respectivamente, a la máxima dosis humana recomendada de 10 mg Si desconoce si el ácido obeticólico se excreta en la leche humana, los efectos sobre el lactante alimentado con leche materna o los efectos sobre la producción de leche. Los beneficios del desarrollo y de salud con la lactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre por ácido obeticólico y los posibles efectos adversos sobre el lactante o de la condición materna subyacente
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INTERACCIONES Según los estudios "in vitro" el ácido obeticólico puede inhibir la isoenzina CYP3A4 si bien esta inhibición no ha sido observada "in vivo" a la dosis recomendada de 10 mg. No se espera que el ácido obeticólico pueda inhibir las CYP 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2D6, o inducir las CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4 a la dosis recomenda. Algunos estudios "in vitro" sugieren que existe la posibilidad de que el ácido obeticólico y sus conjugados con glicina y taurina puedan inhibir los transportadores OATP1B1 y OATP1B3 (la significación clínica de las cuales se desconoce), lo que no ocurre con la P-gp, BCRP, y los transportadores OAT1, OAT3, OCT2. La administración concomitante de 25 mg de warfarina en una dosis única 10 mg con ácido obeticólico una vez al día resultó en aumento del 13% en la exposición sistémica a la S-warfarina y en un 11% de disminución en el máximo INR La administración concomitante de 200 mg de cafeína (sustrato de CYP1A2) con una dosis única con ácido obeticólico 10 mg una vez al día resultó en un aumento del 42% en el AUC plasma y aumento del 6% en la Cmax de cafeína. Omeprazol: La administración concomitante de 20 mg de omeprazol (sustrato de CYP2C19) en una dosis única con 10 mg de ácido obeticólico una vez al día resultó en un incremento del 32% en el AUC y un aumento del 33% en la Cmax de omeprazol. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida. Con la rosuvastatina 20 mg (BCRP, OATP1B1, sustrato OATP1B3) se observó aumento del 22% en el AUC y un aumento del 27% en la Cmax de la rosuvastatina. Las resinas secuestrantes de los ácidos biliares, tales como la colestiramina, el colestipol, o el colesevelam puede reducir la absorción, la exposición sistémica, y la eficacia del ácido obeticólico. En el caso de administrarse una resina el ácido obeticólico se debe usar al menos 4 horas antes o 4 horas después de esta.El ácido obeticólico puede aumentar la exposición a los fármacos concomitantes que son sustratos del CYP1A2 y que tienen un estrecho margen terapeútico (por ejemplo, teofilina y tizanidina). Se recomienda una estrecha vigilancia de los niveles plasmáticos de estos últimos. |
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REACCIONES ADVERSAS Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Las reacciones adversas inducidas por el ácido obeticólico han sido deducidas de los datos de un total de 432 pacientes con colangitis biliar primaria que fueron estudiados en tres ensayos clínicos en doble ciego controlados por placebo. De estos pacientes, 290 fueron tratados con ácido obeticólico durante al menos 6 meses, 232 fueron tratados durante al menos 12 meses, y 70 fueron tratados durante al menos 2 años. Hubo 131 pacientes que recibieron ácido obeticólico 10 mg una vez al día y 70 que recibieron ácido obeticólico 5 mg una vez al día. En el Ensayo 1, 216 pacientes fueron asignados al azar (1: 1: 1) para recibir ya sea:
El ácido obeticólico o placebo se administró en combinación con AUDC en el 93% de los pacientes y como monoterapia en el 7% de los pacientes que no pudieron tolerar el UDCA. La tasa de abandono del tratamiento fue del 12% en el grupo ácido obeticólico 10 mg, 10% en el grupo de titulación ácido obeticólico, y el 4% en el grupo placebo. La dosis inicial recomendada de ácido obeticólico es de 5 mg por vía oral una vez al día durante 3 meses con la titulación hasta 10 mg una vez al día según la tolerabilidad y la respuesta. La iniciación de la terapia con 10 mg de ácido obeticólico una vez al día no se recomienda debido a un mayor riesgo de prurito. Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron en al menos un 5% de los pacientes en cada brazo de tratamiento con el ácido obeticólico fueron:
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En pacientes con CBP que recibieron ácido obeticólico 25 mg una vez al día (2,5 veces la dosis más alta recomendada) o 50 mg una vez al día (5 veces la dosis más alta recomendada), se observó un aumento, dependiente de la dosis, en la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el hígado, incluyendo elevaciones de los parámetros en las pruebas hepáticas, ascitis, ictericia, hipertensión portal y brotes de colangitis biliar primaria. En el caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente administrando la medicación de apoyo que sea necesaria.
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PRESENTACION ÁCIDO OBETICOLICO: comp. 5 y 10 mg ácido obeticólico
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 15 de Junio 2016. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). |
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Tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) en combinación con ácido ursodesoxicólico (UDCA) en adultos con una respuesta inadecuada a UDCA, o como monoterapia en adultos que no toleran el UDCA.