DESCRIPCION

El acetato de lanreotide es un octapéptido cíclico análogo sintético de la hormona natural, somatostatina. El acetato de lanreotide se conoce químicamente como [Cyclo s-s]-3-(2--)-d-alanyl-l-cysteinyl-l-tyrosyl-Dtryptophyl-l-lisil-l-valyl-l-cysteinyl-l-threoninamide, sal de acetato. Su peso molecular es 1096,34 (base). Se utiliza para el tratamiento a largo plazo de pacientes con acromegalia que han tenido una respuesta inadecuada a la cirugía y/o la radioterapia, o para quienes la cirugía y/o radioterapia no son una opción.

La meta del tratamiento en acromegalia es reducir los niveles de la hormona de crecimiento (GH) y del factor-1 de crecimiento de la insulina (IGF-1).

Modo de acción: el lanreotide, es un octapéptido análogo de la somatostatina natural. El mecanismo de la acción del lanreotide es similar al de la somatostatina natural. El lanreotide tiene una alta afinidad para los receptores humanos de la somatostatina (SSTR) 2 y 5 y una afinidad reducida para los SSTR 1 , 3, y 4 humanos. La actividad en los SSTR2 y 5 es el mecanismo primario responsable de la inhibición de la hormona del crecimiento. Como la somatostatina, el lanreotide es un inhibidor de varias funciones endocrinas, neuroendocrinas, exocrina, y paracrina.

El efecto farmacodinámico primario del lanreotide es una reducción de los niveles de la hormona del crecimiento (GH) y/o del IGF-1 permitiendo la normalización de sus niveles en pacientes con acromegalia. Después de una sola inyección del lanreotide depot, los niveles del GH del plasma caen rápidamente y se mantienen por lo menos 28 días.

El lanreotide inhibe la secreción basal de motilina, del péptido inhibidor gástrico y del polipéptido pancreático, pero no tiene ningún efecto significativo sobre la secreción de secretina. El lanreotide inhibe la secreción postprandial del polipéptido pancreático, de la gastrina, y de la colecistoquinina (CCK). En sujetos sanos, el lanreotide produce una reducción y un retardo en la secreción de la insulina postprandial, dando por resultado una intolerancia transitoria y moderada a la glucosa.

El lanreotide inhibe las secreciones pancreáticas estimuladas por la comida, reduce las concentraciones duodenales de bicarbonato y amilasa y produce una reducción transitoria de la acidez gástrica.

Farmacocinética: el lanreotide depot ocasiona un depósito del fármaco en el sitio de la inyección debido a la interacción de la formulación con los líquidos fisiológicos. El mecanismo más probable su liberación es una difusión pasiva del fármaco desde el depósito hacia los tejidos circundantes, seguida por la absorción al torrente sanguíneo.

Después de una sola administración subcutánea profunda, la biodisponibilidad absoluta media del depósito de lanreotide en voluntarios sanos es de 73,4, 69,0, y 78,4% para los 60 mg, 90 mg, y 120 mg, respectivamente. Los valores promedio de la Cmax variaron de 4,3 a 8,4 ng/ml durante el primer día. La linearidad de la dosis única fue demostrada con respecto a AUC y a Cmax, pero demostró una alta variabilidad inter individual. La semi-vida del lanreotide tiene una duración a de 23 a 30 días. Las concentraciones medias del suero son de >1 ng/ml a los largo de 28 días con las dosis de 90 mg y 120 mg y de > 0,9 ng/ml con la dosis de 60 mg.

En los estudios que evaluaron la excreción, el < 5% de lanreotide fue excretado en orina y menos de 0,5% se recuperó sin cambios en las heces, indicativo de alguna excreción biliar.

En un estudio farmacocinético de la administración de dosis repetidas de lanreotide en pacientes con acromegalia, se obervo la liberación inicial rápida dando niveles máximos durante el primer día después de la administración. Con las dosis entre 60 y 120 mg, fue observada una farmacocinética linear. En estado estacionario, los valores promedio de Cmax fueron 3,8 ± 0,5, 5,7 ± 1,7 y 7,7 ± 2,5 ng/ml, aumentando linealmente con la dosis. El índice medio de la acumulación fue de 2,7, lo que está conforme con la gama de valores para la semi-vida del fármaco. Las concentraciones del lanreotide en el estado estacionario en los pacientes que recibíeron lanreotide cada 28 días fueron 1,8 ± 0,3; 2,5 ± 0,9 y 3,8 ± 1,0 ng/ml para las dosis de 60 mg, 90 mg y 120 mg dosis, respectivamente.

Para las mismas dosis, se obtuvieron valores similares en los estudios clínicos después de al menos cuatro administraciones (2,3 ± 0,9, 3,2 ± 1,1 y 4,0 ± 1,4 ng/ml, respectivamente).

Toxicidad: se han realizado las pruebas biológicas de carcinogénesis estándar en ratones y ratas. Los ratones recibieron dosis subcutáneas diarias de acetato de lanreotide en dosis de 0,5, 1,5, 5, 10 y 30 mg/kg durante 104 semanas. Fueron observados tumores cutáneos y subcutáneos de tejidos conectivos fibrosos en los sitios de la inyección con la dosis alta de 30 mg/kg/día. Fueron observados fibrosarcomas en ambos sexos y histiocitomas fibrosos en los machos con 30 mg/kg/día con exposiciones 3 veces más altas que la exposición terapéutica clínica en la dosis terapéutica máxima 120 mg obtenidos por la inyección subcutánea mensual.

Las ratas recibieron dosis subcutáneas diarias de acetato de lanreotide en dosis de 0,1, 0,2 y 0,5 mg/kg durante 104 semanas. Fueron observados tumores cutáneos y subcutáneos crecientes en tejidos conectivos fibrosos en los sitios de la inyección con la dosis de 0,5 mg/kg/día (exposiciones menores que la exposición terapéutica clínica con 120 mg administrados por la inyección subcutánea mensual). La incidencia creciente de tumores del sitio de la inyección en los roedores se relaciona probablemente con la frecuencia de dosificación creciente (diariamente) en animales comparados a la dosificación mensual en seres humanos y por lo tanto no parece ser clínicamente relevante.

El Lanreotide no fue genotóxico en las pruebas bacterianas de Ames, o en linfoma del ratón con o sin la activación metabólica. El lanreotide no fue genotóxico en pruebas para la detección de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos y en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo.

La dosificación subcutánea (30/kg/ cada 2 semanas) antes del apareamiento y durante la gestación en ratas (cinco veces la exposición clínica humana con 120 mg cada 4 semanas) ocasionó una reducción de la fertilidad. La duración de la gestación se incrementó estadísticamente significativamente, lo que sugiere un retraso en el parto en tres veces la exposición humana. La reducción de la fertilidad en animales sin acromegalias se relaciona probablemente con la actividad farmacológica (secreción disminuida de la hormona de crecimiento) del acetato de lanreotide.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Acromegalia

El lanreotide depot en inyección de 60 mg, 90 mg, y 120 mg está indicado para el tratamiento a largo plazo de pacientes con acromegalia que han tenido una respuesta inadecuada a la cirugía y/o radioterapia, o para quienes la cirugía y/o la radioterapia no son una opción.
La objetivo del tratamiento en la acromegalia es reducir los niveles de la hormona de crecimiento (GH) y del factor-1 del crecimiento de la insulina (IGF-1),

Administracion subcutánea:

• Adultos: Los pacientes deben comenzar el tratamiento con 90 mg administrados por vía subcutánea profunda, a intervalos de 4 semanas durante 3 meses.

Después de 3 meses, la dosis se puede ajustar como sigue:

Si GH mayor que 1 ng/ml y menor o igual a 2,5 ng/ml, el IGF-1, normal y los síntomas clínicos controlados, mantener la dosis de 90 mg cada 4 semanas
Si GH mayor de 2.5 ng/ml, IGF-1 elevado, y/o síntomas clínicos incontrolados: aumentar la dosis de lanreotideE a 120 mg cada 4 semanas.
Si GH menor o igual a 1 ng/ml, IGF-1 normal, y los síntomas clínicos controlados, reducir la dosis 60 mg cada 4 semanas.

Posteriormente, la dosis se debe ajustar según la respuesta del paciente (reducción en los niveles séricos de GH y/o de IGF-1; y/o cambios en los síntomas de la acromegalia).

Los pacientes que son controlados con lanreotide 60 mg o 90 mg pueden ser considerados para un tratamiento con lenreotide de 120 mg cada 6 u 8 semanas. Los niveles de GH y IGF-1 deben obtenerse 6 semanas después de este cambio en el régimen de dosificación para evaluar la persistencia de la respuesta del paciente.

Se recomienda el seguimiento continuo de la respuesta del paciente con los ajustes de dosis con control bioquímico y clínico de los síntomas, según sea necesario.

La dosis inicial en pacientes con deterioro renal moderado o severo o deterioro hepático moderado o severo debe ser de 60 mg por subcutánea profunda a intervalos de 4 semanas durante 3 meses seguidos por el ajuste de la dosis descrito anteriormente.

Tumores Neuroendocrinos gastroenteropancreáticos:

Administración subcutánea:

• Adultos: la inyección de 120 mg de lanreotide está indicada para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreaticos no resecables, localmente avanzados o metastáticos para mejorar la supervivencia sin progresión de la enfermedad.

No se recomienda el ajuste de la dosis en casos de deterioro renal leve o moderado. No hay información suficiente para recomendar una dosis en pacientes con deterioro renal severo o con deterioro hepático de cualquier severidad,

El lanreotide depot debe ser administrado por profesionales de la salud.

Tratamiento del riñón policístico con o sin hígado policístico:

Administración subcutánea:

• Adultos: se han utilizado dosis de lanreotide de 120 mg cada 4 semanas hasta un total de 24 semanas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El lanreotide puede reducir la motilidad de la vesícula biliar y conducir a la formación de cálculos biliares; por lo tanto, los pacientes pueden necesitar ser monitorizados periódicamente.

Los estudios farmacológicos en animales y seres humanos demuestran que el lanreotide, como la somatostatina y otros análogos de la somatostatina, inhibe la secreción de la insulina y del glucagón. Por lo tanto, los pacientes tratados con lanreotide pueden experimentar hipoglucemia o hiperglucemia. Los niveles de glucosa en la sangre deben ser monitorizados cuando se inicia el tratamiento con lanreotide, o cuando se altera la dosis, y el tratamiento antidiabético se debe ajustar en consecuencia.

Se han observado disminuciones leves de la función de la tiroides durante el tratamiento con lanreotide en pacientes con acromegalia, aunque el hipotiroidismo clínico es raro (< 1%). Se recomiendan las pruebas de función tiroidea cuando esté indicado clínicamente.

Las reacciones adversas cardiacas más comunes observadas en tres estudios cardiacos agrupados producidas por el lanreotide en pacientes con acromegalia fueron bradicardia sinusal (12/217, 5,5%), bradicardia (6/217, 2,8%), e hipertensión (12/217, 5,5%). En 81 pacientes con ritmo cardíaco basal de 60 latidos por minuto tratados con lanreotide en el estudio 3, la incidencia de la frecuencia cardíaca < 60 latidos por minuto tratados fue del 23% (19/81) en comparación con el 16% (15/94) de los pacientes tratados con placebo; diez pacientes (12%) habían documentado ritmos cardíacos de < 60 latidos por minuto tratados en más de una visita. La incidencia de episodios documentados de la frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto tratados así como la incidencia de la bradicardia descrita como acontecimiento adverso fue del 1% en cada grupo de tratamiento. Iniciar el tratamiento médico apropiado en pacientes que desarrollen bradicardia sintomática.

En pacientes sin enfermedad cardiaca subyacente, el lanreotide puede originar a una disminución de la frecuencia cardíaca sin alcanzar necesariament eel umbral de la bradicardia.

El lanreotide se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. E lanreotide ha demostrado tener un efecto embriotóxico en ratas y conejos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. y se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Los estudios reproductivos en ratas embarazadas tratadas con 30 mg/kg por inyección subcutánea cada 2 semanas (cinco veces la dosis humana) mostraron una reducción de supervivencia embrión/fetal. Igualmente, los estudios en conejas embarazadas tratadas con 0,45 mg/kg/día s.c. (dos veces las exposiciones terapéuticas humanas en la dosis recomendada) mostraron una supervivencia fetal disminuida y anormalidades fetales esqueléticas y tisulares moderadas.

INTERACCIONES

El lanreotide, como la somatostatina y otros análogos de la somatostatina, inhibe la secreción de la insulina y del glucagón. Por lo tanto, los niveles de glucosa en la sangre deben ser monitorizadoss cuando se inicia el tratamiento con lanreotide o cuando se altera la dosis, y el tratamiento antidiabético debe ser ajustado en consecuencia.

La administración concomitante de ciclosporina con lanreotide puede disminuir la biodisponibilidad relativa de la ciclosporina por lo que puede requerir un ajuste de la dosis del inmunosupresor para mantener niveles terapéuticos.

Los efectos gastrointestinales farmacológicos del lanreotide pueden reducir la absorción intestinal de otros fármacos concomitantes. Los datos publicados indican que la administración concomitante de un análogo de la somatostatina y de bromocriptina puede aumentar la disponibilidad de la bromocriptina.

La administración concomitante de fármacos que inducen bradicardia (por ejemplo, betabloqueantes) puede tener un efecto aditivo sobre la reducción del ritmo cardíaco asociado con el a lanreotide. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de la medicación concomitante,

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas ocasionadas por el lanreotide se discuten con mayor detalle en contraindicaciones y precauciones:

• Colelitiasis y lodo de vesícula biliar
• Hiperglucemia e hipoglicemia
• Anomalías de la función tiroidea
• Anomalías cardiovasculares

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas más comúnmente observadas por el 5% de los pacientes que recibieron el lanreotide (n = 416) en los estudios de seguridad combinados totales en pacientes de la acromegalia fueron desordenes gastrointestinales (diarrea, dolor abdominal, náuseas, estreñimiento, flatulencia, vómitos, heces sueltas), colelitiasis y reacciones del sitio de la inyección.

En < 1% de los pacientes se observó pancreatitis

Las investigaciones del laboratorio en los pacientes con acromegalia tratados con lanreotide demuestran que el porcentaje de pacientes con anticuerpos en cualquier momento después del tratamiento es bajo (el < 1% a el 4% de pacientes en los estudios cuyos anticuerpos específicos fueron probados). Los anticuerpos no parecen afectar la eficacia o la seguridad del lanreotide.

En un estudio, el desarrollo de anticuerpos a lanreotide fue evaluado usando un análisis de radioinmunoprecipitación. En los pacientes tratados la incidencia de anticuerpos anti-lanreotide fue 3,7% (3 de 82) a las 24 semanas, 10,4% (7 de 67) a 48 semanas, 10,5% (6 de 57) a las 72 semanas, y 9,5% (8 de 84) a 96 semanas. No se realizó la evaluación de anticuerpos neutralizantes.

La detección de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada en la positividad del anticuerpo (incluyendo el anticuerpo neutralizante) en un análisis se puede influenciar por varios factores incluyendo la metodología del análisis, el manejo de la muestra, la sincronización de la colección de la muestra, los medicamentos concomitantes, y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a lanreoide con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

PRESENTACION

SOMATULINE DEPOT, Jeringas con 60 mg/0.2 mL, 90 mg/0.3 mL and 120 mg/0.5 mL

REFERENCIAS

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