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DESCRIPCION El icatibant es un decapéptido sintético que contiene cinco aminoácidos no-proteinogénicos. Es un antagonista de los receptores de la bradikinina B2. Mecanismo de acción: el angioedema hereditario es una enfermedad autosómica dominante, producida por la ausencia o la disfunción del inhibidor de la esterasa C1. que es un regulador clave en la cascada proteolitica Factor XII/kalikreína que resulta en la producción de bradikinina. Las crisis de angioedema hereditario van acompañados de un aumento de la liberación de bradikinina, que es el mediador clave en la aparición de los síntomas clínicos. El angioedema hereditario se manifiesta por crisis intermitentes de edema subcutáneo y/o submucoso que afectan a las vías respiratorias altas, la piel y el tracto gastrointestinal. Por lo general, una crisis suele durar entre 2 y 5 días. En esta enfermedad, las concentraciones elevadas de bradicinina son el mediador clave en la aparición de los síntomas clínicos. El icatibant es un antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradikinina de tipo 2 (B2) que bloquea la liberación de bradiquina. Farmacocinética: la farmacocinética del icatibant se ha estudiado tanto por vía intravenosa y como por vía subcutánea en sujetos sanos y en pacientes. El perfil farmacocinético del icatibant en pacientes con angioedema hereditario similar al de los sujetos sanos. La biodisponibilidad absoluta de icatibant después de una dosis subcutánea de 30 mg es de aproximadamente 97%. Después de la administración subcutánea de una dosis única de 30 mg de icatibant a sujetos sanos (n = 96) las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de 974 ± 280 ng / ml se observaron después de aproximadamente 0,75 horas. La media del área bajo la curva concentración-tiempo desspués de una dosis única de 30 mg fue de 2165 ± 568 ng *h / ml, sin evidencia de acumulación del fármaco después de tres dosis de 30 mg administrados con 6 horas de diferencia. Tras la administración subcutánea, el aclaramiento plasmático fue 245 ± 58 ml / min con una vida media de eliminación media de 1.4 ± 0.4 horas y el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) de 29.0 ± 8.7 L. El icatibant es ampliamente metabolizado por enzimas proteolíticas a metabolitos inactivos que se excretan principalmente en la orina, con menos del 10% de la dosis eliminada como fármaco inalterado. El icatibant no se degrada por vías metabólicas oxidativas, no es un inhibidor de las principales del citocromo P450 (CYP) isoenzimas (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) y no es un inductor del CYP 1A2 y 3A4. Toxicidad: se han realizado estudios a dosis repetidas de hasta 6 meses de duración en ratas y de 9 meses en perros. Tanto en ratas como en perros, se observó una reducción relacionada con la dosis en los niveles de hormonas sexuales en circulación. Igualmente el uso repetido de icatibant retrasó la maduración sexual con carácter reversible. Dosis subcutáneas en perros 2.3 veces más altas que las recomendadas para el hombre (30 mg) administradas durante 9 meses no ocasionaron efectos adversos significativos en estos animales. En ratas se observó hipertrofia de las glándulas suprarrenales con todas las dosis probadas. hipertrofia que revirtió tras la suspensión del tratamiento con icatibant. Se desconoce la relevancia clínica de los hallazgos referentes a las glándulas suprarrenales. En un estudio de 2 años para evaluar el potencial carcinogénico de icatibant en ratas, dosis diarias que se traducían en niveles de exposición de hasta aproximadamente 2 veces más que los obtenidos tras una dosis terapéutica en humanos, no aumentaron la incidencia ni cambiaron la morfología de los tumores. Los resultados sugieren que el potencial carcinogénico del icatibant es nulo El icatibant no produjo efecto alguno sobre la fertilidad de los ratones (dosis máxima 80.8 mg/kg/día) y ratas macho (dosis máxima 10 mg/kg/día). El icatibant no resultó teratógeno cuando se administró mediante inyección subcutánea en las primeras fases del desarrollo embrionario y fetal a ratas (dosis máxima de 25 mg/kg al día) y conejas (dosis máxima de 10 mg/kg al día). El icatibant es un potente antagonista de la bradikinina y, por consiguiente, cuando se administra en dosis altas, el tratamiento puede afectar el proceso de implantación uterina y la posterior estabilidad uterina al comienzo de la gestación. Estos efectos uterinos se manifiestan también en las últimas fases de la gestación, cuando el icatibant tiene un efecto tocolítico que retrasa el parto en la rata, con un aumento tanto del sufrimiento fetal como de la muerte perinatal a dosis altas (10 mg/kg al día). En un estudio de toxicidad juvenil en el que se trató a ratas sexualmente inmaduras a diario con 3 mg/kg durante 7 semanas, se observó atrofia de testículos y epidídimos. Se observaron efectos similares del icatibant sobre el tejido reproductivo en ratas y perros sexualmente maduros. Estos resultados en los tejidos fueron coincidentes con los efectos comunicados con las gonadotrofinas, y parecen ser reversibles durante el periodo posterior sin tratamiento El icatibant no resultó genotóxico en una serie estandarizada de pruebas in vitro e in vivo.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Administración subcutánea
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El icatibant está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. Los pacientes con crisis laríngeas deben recibir tratamiento en una institución médica adecuada tras la inyección. Debido al antagonismo del receptor de la bradikinina de tipo 2 podría producirse un deterioro de la función cardiaca y una disminución del flujo sanguíneo coronario, en particular en condiciones isquémicas. Se recomienta precaución si se administra icatibant a pacientes con cardiopatía isquémica aguda o angina de pecho inestable. Aunque existen datos que avalan un efecto beneficioso del bloqueo de los receptores B2 inmediatamente después de un ictus, existe la posibilidad teórica de que el icatibant puedaa atenuar los efectos neuroprotectores positivos de fase retardada de la bradikinina. En consecuencia, se extremará la precaución cuando se administre el icatibant a pacientes que hayan sufrido un ictus en las semanas anteriores.
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El icatibant se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios clínicos en mujeres embarazadas expuestas al icatibant. Los estudios en animales han mostrado efectos sobre la implantación uterina y el parto, pero se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. El icatibant sólo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto (por ejemplo, para el tratamiento de crisis laríngeas potencialmente mortales) No se han investigado los efectos del icatibant durante el parto prematuro o el parto a término. Sin embargo, los estudios en animales han mostrado que el icatibant retrasa el parto y aumentan las muertes fetales asociadas en ratas. En los conejos, se observan abortos . Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra icatibant a una mujer lactante. El icatibant se excreta en la leche de las ratas en periodo de lactancia. Se recomienda que las mujeres que se encuentren en periodo de lactancia y que deseen ser tratadas con icatibant no amamanten a sus hijos en las 12 horas siguientes al tratamiento.
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INTERACCIONES El icatibant es un antagonista de los receptores B2 de la bradikinina y, por lo tanto, existe un potencial de interacción con los inhibidores de la ECA. Aunque no se han realizado estudios con ambas clases de fármacos administrados concomitantemente, es posible que el icatibant reduzca los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA
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REACCIONES ADVERSAS En estudios clínicos utilizados para el registro, un total de 999 crisis de AEH se han tratado con ictibant en dosis 30 mg administrado por vía subcutánea (S.C) por un profesional sanitario. Casi todos los sujetos que recibieron tratamiento con icatibant subcutáneo en ensayos clínicos sufrieron reacciones en el lugar de la inyección (caracterizadas por irritación cutánea, hinchazón, dolor, prurito, eritema, ardor) . Esas reacciones fueron en general de intensidad leve a moderada , transitorias, y remitieron sin necesidad de intervención. Los efectos adversos clasificados por órganos/sistemas y frecuencias fueron
Se ha
observado positividad transitoria a los anticuerpos contra el icatibant
en muy pocos casos y en todos los pacientes se mantuvo la eficacia.
No se notificó ninguna reacción anafiláctica ni
hipersensibilidad con el icatibant en lugar de administración. |
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Se desconocen los efectos que puedan ser causados por una sobredosis de icatibant. Una dosis de 3,2 mg/kg intravenosa (aproximadamente 8 veces la dosis terapéutica) provocó en sujetos sanos eritema transitorio, prurito o hipotensión. No fue necesario realizar ninguna intervención terapéutica.
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PRESENTACION FIRAZYR, jeringas precargadas de 3 ml contienen acetato de icatibant que equivale a 30 mg de icatibant. Cada mililitro de solución contiene 10 mg de icatibant
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REFERENCIAS
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Para el tratamiento sintomático de crisis agudas de angioedema
hereditario (AEH) en adultos con deficiencia del inhibidor de la esterasa
C1