CANALES DE CALCIO OPERADOS POR VOLTAGE

Los canales cálcicos operados por voltage son esenciales para la función de numerosas células excitables, incluyendo las células musculares y la nerviosas.

Se conocen varios tipos de canales cálcicos operados por voltaje: unos, llamados canales activados por bajo voltaje o transitorios (LVA o T) son activados por pequeñas despolarizaciones, tienen una baja conductancia y muestran una rápida inactivación. Otros, llamados canales activados por alto voltaje (HVA), tienen una conductancia mucho mayor. Los canales activados por alto voltaje, a su vez, se dividen en canales L, de larga duración, que son sensibles a los antagonistas del calcio incluyendo las 1.4-dihidropiridinas, y canales neuronales (N) presentes en neuronas sensoriales que tiene una conductancia intermedia, no es sensible a las 1,4dihidropiridinas y es irreversiblemente inhibido por la toxina w-conotoxina del molusco Conus geographus

Otros subgrupos de canales de calcio, son los canales P, presentes mayoritariamente en las células de Purkinje que es bloqueado selectivamente por la w-agatoxina del veneno de araña Agelenopsis aperta siendo insensible a las 1,4-dihidropiridinas y la w-conotoxina. A altas concentraciones la w-agatoxina bloquea un subtipo de canal, el Q. Además, en algunas neuronas a las que se añaden los tres bloqueantes (dihidropiridinas + toxinas), sigue existiendo una corriente residual, llamada R que correspondería a un tipo de canales sin identificar.

El primer canal cálcico operado por voltaje cuya estructura fué determinada fué un canal de tipo L obtenido del músculo esquelético (*). Este canal consta de 5 partes: a1 (situado parcialmente en la membrana celular) a2 (extracelular), b (intracelular) , d (situado en la membrana) y g (situado en la membrana). Cada una de estas partes tiene un papel específico en la funcionalidad del canal

• Subunidad a1: es una estructura transmembrana helicoidal que consta de 4 dominios repetidos que rodean el poro. Estos dominios presentan un alto grado de homología con los que se encuentran en los canales de sodio y potasio y se cree que en ellos reside el sensor de voltaje que se movería para abrir el poro
• Subunidad b: sirve de anclaje para la unidad a1 a la que se une en un área de misma denominada AID (de Alfa-Interaction Domain), mientras que la zona de unión en la unidad b se llama BID (Beta-Interaction Domain)
• Subunidad a2d : está formada por la subunidad a2 y la d, ambas productos del mismo gen (*). La subunidad a2 extracelular se une a la d transmembrana mediante un puente disulfuro.
• La subunidad g consta de 4 dominios transmembrana y su papel en canales procedentes del músculo esquelético es poco conocida. En canales procedentes de tejido nervioso se ha aislado una subunidad g2 que mantiene sólo un 25% de homología la g esquelética. Las mutaciones en la subunidad g2 son responsables de las convulsiones y otros síntomas neurológicos del ratón "stargazer", una cepa de animales que se utiliza como modelo farmacológico de la epilepsia de ausencia

La subunidad a1 puede variar según la localización del canal de calcio operado por voltaje. En el músculo esquelético predomina la variante a1S que es activado muy lentamente y no están implicados el mecanismo de excitación contracción. Se han identificado otras tres variantes más de esta subunidad que forman la llamada familia de canales de calcio Ca_v1 presentes en el cerebro, tejido cardíaco, tejido neuroendocrino y la retina

La familia de canales Ca_v2 está constituida por canales de tipo N que corresponden a la subunidad a1B. Se encuentran presentes en el tejido nervioso y tienen 3 variantes que reciben el nombre de Ca_v2.1, Ca_v2.2 y Ca_v2.3. Las mutaciones del gen que codifica la subunidad Ca_v2.1 están asociadas a enfermedades degenerativas del cerebelo y ataxias. La familia de canales Ca_v2 está implicada en la activación de las proteínas G

Una tercera familia de canales, los Ca_v3 (con tres variantes Ca_v3.1, Ca_v3.2 y Ca_v3.3) son activados también lentamente, pareciéndose a los canales T. Se diferencia estructuralmente en las zonas AID y BID

Enfermedades debidas a alteraciones de los canales de calcio

• Parálisis hipokaliémica periódica

• Síndrome de Lambert-Eaton

• Hipertermia maligna
• Ataxia episódica
• Enfermedad del núcleo central

REFERENCIAS

• WA Satherm, EW McCleskey: Permeation and selectivity in calcium channels. Annu. Rev. Physiol. 2003. 65:133–59