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Las señales celulares de la vitamina 1,25-(OH)2-D3 son transducidas por un receptor nuclear que tiene muchas de las propiedades estructurales y funcionales de los receptores para las hormonas esteroídicas. Este receptor contiene varias regiones bien definidas que pueden funcionar de forma autónoma. El dominio N-terminal para la unión al DNA (DNA-Binding Domain, DBD) contiene dos fragmentos de 30 residuos con capacidad para ligar al cinc (llamados dedos para el cinc). Estas estructuras son las responsables de que el receptor para la vitamina D (VDr) pueda unirse a los promotores de los genes vitamina-D dependientes. El dominio DBD es también el responsable de la heterodimerización del receptor VDr con el receptor para los retinoides (RXR), un proceso indispensable para que el VDr tenga una alta afinidad hacia el DNA. Además, el receptor contiene un dominio de unión de ligandos (ligand-binding domain, LBD) que constituye la región carboxi-terminal del receptor en la que reside la capacidad del receptor para unirse a la vitamina D (u otras moléculas con una estructura capaz de mimetizar la vitamina D) (*) La estructura del VDr es muy parecida a la otros receptores nucleares, conteniendo 12 a-hélices formando una especie de "sandwich" antiparalalo. La unión de un ligando al VDr produce unos cambios estructurales que vuelven resistente a la digestión proteolítica el dominio de unión de ligandos, pudiendo realizar esta región del receptor interacciones de alta afinidad con otras proteínas como el RXR, coactivadores y otras proteínas que intervienen en la transcripción formando un núcleo de activación (llamado AF-2, función 2 de activación). La conformación de este nucleo cambia según que el receptor esté ocupado o no y estas diferencias son las que deciden los tejidos diana y los efectos que deben llevar a cabo los diferentes complejos ligando-receptor. El papel fundamental que juega el receptor VDr en la transducción de la señales de la vitamina D queda demostrado por la existencia de un tipo de raquitismo familiar hereditario, resistente a la vitamina D. Los síntomas y signos de los pacientes con esta enfermedad son idénticos a los mostrados en los pacientes con raquitismo por deficiencia de vitamina D, pero no pueden ser revertidos con esta, ya que el problema se encuentra en mutaciones que disminuyen la expresión o las acciones del receptor VDr. El mismo fenotipo se ha conseguido en ratones transgénicos en los que se eliminado el gen que codifica el VDr (ratones VDr-nulos). El receptor VDr es muy abundante en los órganos que participan en el metabolismo del calcio y en el remodelado óseo tales como el intestino, del que depende la absorción de calcio, el riñón que regula la reabsorción de calcio y la síntesis de la 1,25 (OH)2-D3, el hueso que responde a la deficiencia de calcio o de fósforo y la glándula paratiroides que actúa concomitantemente con la vitamina D para mantener la homeostasia del calcio y del fósforo. En los últimos años, se ha puesto de manifiesto la existencia de receptores VDr en tejidos relacionados con el sistema inmunológico y neuroendocrino y algunos investigadores han observado que la vitamina D y algunos de sus metabolitos pueden actuar solo en casos de enfermedad o lesión como una especie de mecanismo compensador. Los efectos de los ligandos al VDr no relacionados con el metabolismo del calcio son varios siendo los más importantes los efectos anti-proliferativos, inductores de la diferenciación e inmunomoduladores. De hecho, ya existe un fármaco antagonista del receptor VDr que se utiliza para el tratamiento de la psoriasis (tacalcitol) y se han sugerido aplicaciones de ligandos a estos receceptores para el tratamiento de procesos inflamatorios (artritis reumatoide, artritis psoríatica), dermatológicos (psoriasis, fotoenvejecimiento), osteoporosis, cáncer de mama o de próstata y desordenes autoinmunológicos. |
REFERENCIAS
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| Monografía creada : 15 de Octubre de 2004 |
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