La obesidad y sus secuelas constituyen un problema creciente en las sociedades occidentales. Los ácidos grasos, que se acumulan en los adipocitos, favorecen el desarrollo de una de las consecuencias más frecuentes de la obesidad, la diabetes mellitus, estimulando la gluconeogénesis hepática y la salida de glucosa del hígado.

Los ácidos grasos activan la expresión de los genes a través de los receptores nucleares PPARa, unos receptores que pertenecen a la superfamilia de receptores hormonales (receptores activados por la proliferación de los peroxisomas), de los que se conocen tres tipos: los PPARa, PPARb/d y los PPARg. Estos últimos están implicados en la diferenciación de los lipocitos y en el almacenamiento de los lípidos. Constituyen la diana de una familia de fármacos, las tiazolidindionas, que sensibilizan frente a la insulina y que son utilizadas como antidiabéticos en la resistencia insulínica. Los receptores PPAR b/d, menos conocidos, están relacionados con la oxidación de los ácidos grasos y la cicatrización de heridas, mientras que los PPARa estimulan la oxidación de los ácidos grasos y la cetogenesis y son la diana de algunos fármacos hipolipemiantes como el clofibrato o el gemfibrozil. Sin embargo, estos receptores no funcionan de forma aislada sino que forman parte de un sistema integrado, que actúa en los diferentes tejidos u órganos según se expresen más o menos.

El PPARa está implicado en el catabolismo de los ácidos grasos, pero también influye en homeostasia de ls glucosa. Los ratones en los que se ha suprimido el gen PPARa presentan una marcada hipoglucemia y es más dificil desarrollar en ellos una resistencia insulínica mediante una dieta rica en lípidos. Recientemente, Patsouris y col (2004) han demostrado que los receptores PPARa están implicados en el mebolismo del glicerol hepático, a diferencia de los PPARg que regulan el glicerol en los adipocitos. Además, estos autores sugieren que ambos tipos de receptores estan interrelacionados, proponiendo el siguiente mecanismo (*)

El tejido adiposo, constituído fundamentalmente por adipocitos, libera ácidos grasos, que son ligandos para los receptores PPARa.. Esta liberación es mayor durante el ayuno. Al unirse a los ácidos grasos, los PPARa. se activan induciendo la expresión de las aquaporinas AQP3 y AQP9, moléculas transportadoras del glicerol que llevan el glicerol al hígado. La activación de los PPARa también incrementa la expresión de las enzimas hepáticas que participan en la conversión del glicerol en glucosa, glicerol-kinasa, y glicerofosfato-deshidrogenasa. En el adipocito, el PPARg que es predominante, induce la expresión de los genes que convierten la glucosa en glicerol, el cual a su vez es precursor de los triglicéridos. Además, el PPARg estimula la gliceroneogénesis y la salida del glicerol del adipocito con lo que se cierra el círculo

Los receptores PPARa también están implicados en la diferenciación de los queratinocitos. En cultivos de queratinocitos humanos los agonistas específicos de los PPARa (p.ej. el clofibrato) aumentan la expresión de la involucrina y la transglutaminasa, dos proteínas clave en la formación del estrato córneo. In vivo, en modelos animales, la aplicación tópica de clofibrato aumenta la expresión de loricrina, filagrina e involucrina, proteínas que están implicadas en la formación de la capa cornificada y de los gránulos queratohialínicos. Adicionalmente, estos agonistas estimulan la apoptosis celular inhibiendo la proliferación de los queratinocitos. En ratones transgénicos que carecen de receptores PPARa, los cambios producidos por el clofibrato (estimulación de la diferenciación e inhibición de la proliferación) no tienen lugar, lo que demuestra claramente el papel de los PPARa. El mecanismo a través del cual actuán los PPARa parece ser el aumento de la expresión del gen de la involucrina, un marcador de la diferenciación de los queratinocitos.

En resumen, la activación de los PPARa de la epidermis resulta en un aumento de la proliferación de los queratinocitos con el resultado de una restauración más rápida de la barrera epidérmica. Los activadores de los PPARa podrían, por lo tanto, jugar un papel terapeútico en la cicatrización de heridas

REFERENCIAS

• D Patsouris, S Mandard, P J. Voshol, P Escher, N Soon-Tan, L M Havekes, W Koenig, W März, S Tafuri, W Wahli, M Müller y S Kersten: PPARa governs glycerol metabolism. J. Clin. Invest. 114 :94-103 (2004).
• Kömüves, LG, Hanley, K; Lefebvre, AM, Man, MQ, Ng, DC, Bikle, DD, Williams, ML, Elias PM, Auwerx,J, Feingold, KR.: Stimulation of PPARa Promotes Epidermal Keratinocyte Differentiation In Vivo. Journal of Investigative Dermatology, Sep2000, Vol. 115 Issue 3, p353-362