CATABOLISMO DEL HEMO

Los glóbulos rojos tienen una vida media de 120 días. Las células senescentes son reconocidas por cambios en la membrana y son fagocitadas y eliminadas por las células del sistema reticuloendotelial sobre todo en las paredes vasculares de hígado y bazo. Para destruir las proteínas del heme se requieren dos procesos: a) uno que sea capaz de procesar las fracciones fuertemente hidrofóbicas que se producen al romperse el núcleo de porfirina y b) un segundo que sea capaz de retener y almacenar el hierro para su reutilización.

El primer paso que experimenta la hemoglobina en su proceso de catabolismo es la separación de la globina que es desnaturaliza a sus aminoácidos constituyentes. El hemo es liberado en el citoplasma de la célula reticuloendotelial donde es degradado en un primer paso que requeire oxígeno molecular y NADPH. La enzima que cataliza este proceso es la hemo-oxigenasa (*). Es de destacar que en esta reacción la enzima produce monóxido de carbono a partir del carbono del puento que une los dos anillos de pirrol que contiene el grupo vinilo (CH=CH2), siendo la única fuente endógena de este gas. De esta manera, la medida del CO en el aire espirado es una indicación de la cantidad de hemo que está siendo degradada por un individuo. Se requieren 3 moléculas de O2 para cada anillo de hemo degradado. El producto de oxidación es la biliverdina que, posteriormente es reducida a bilirrubina por la bilirrubin-reductasa (*)

Bilirrubina

La bilirrubina proviene no solo de la hemoglobina de eritrocitos senescentes, sino también de otras proteínas que contienen el hemo como son los citocromos. Cuando se administra glicina marcada radioactivamente, se observa una pronta eliminación de bilirrubina marcada (1 a 3 horas) que refleja el "turnover" de las proteínas del hemo en el hígado y una eliminación tardía (a los 120 días o más tarde) que refleja la parte de radioactividad que se incorporó a los eritrocitos.

La bilirrubina es poco soluble en las soluciones acuosas a pH fisiológico y es transportada en el plasma unida a la albúmina. Una concentración normal de albúmina, de unos 4 g/dl es portadora de unos 70 mg de bilirrubina. Sin embargo, concentraciones de bilirrubina mucho más bajas (25 mg/dl) ya pueden producirse toxicidad bilirrubinémica (querníctero) transfiriéndose parte de la bilirrubina de la albúmina a la membrana de otras células. La bilirrubina unida a la albúmina es rápidamente aclarada por el hígado, uniéndose a una determinadas proteínas de los hepatocitos denominadas ligandinas. Estas proteínas están compuestos por dos subunidades una de las cuales tiene actividad enzimática de glutation-S-epóxidotransferasa.

La bilirrubina entra en el hepatocito probablemente mediante un mecanismo de transporte facilitado, aunque este punto permanece sin aclarar ya que no se han conseguido aislar la proteína transportadora

Una vez en el hepatocito, las cadenas laterales de la bilirrubina son conjugadas para formar un diglucurónido, que es mucho más soluble que la bilirrubina con lo cual esta puede ser eliminada en la bilis (*). El glucurónido de la bilirrubina se absorbe pobremente por el tracto intestinal y es hidrolizados al final del ileón y en el intestino grueso por hidrolasas bacterianas, recuperándose la bilirrubina que es reducida in situ a urobilinógeno incoloro. El urobilinógeno puede ser transformado a urobilinas (*) , productos coloreadas que son excretadas en las heces o puede ser parcialmente reabsorbido en el ileón terminal volviendo a entrar en el circuito hígado-bilis. Cuando el urobilinógeno es absorbido en cantidades muy grandes como en algunas patologías, es eliminado preferentemente por vía renal

Las concentraciones normales de bilirrubina en el plasma son de 0.3-1 mg/dl casi toda ella en estado no conjugado. En la práctica clínica la bilirrubina conjugada se conoce como bilirrubina directa ya que puede reacionar fácilmente con sales de diazonio según la reacción de van der Bergh. Añadiendo alcohol para desnaturalizar la albúmina a la que la bilirrubina se encuentra unida, se obtiene la llamada bilirrubina indirecta. Recientemente se ha descubierto un tercer tipo de bilirrubina que se une a través de enlaces covalentes a la albúmina de tal manera que no puede separarse por los métodos habituales. Esta bilirrubina se produce sólo en algunos tipos de enfermedades hepatocelulares, en las que puede llegar a constituir hasta el 90% de toda la bilurrubina.

En condiciones normales, el hígado es capaz de conjugar y eliminar toda la bilirrubina que se produce. Por este motivo, la hiperbilirrubidemia debida a una destrucción masiva de eritrocitos (por ejemplo en la anemia hemolítica) no suele ser observada frecuentemente, con la excepción de aquellas situaciones en las que esté comprometida la función hepática. De esta forma, una marcada elevación de la bilirrubina conjugada refleja una enfermedad hepática. Esto ocurre, por ejemplo, en los casos de ictericia infantil debida al síndrome de Crigler-Najjar, enfermedad hereditaria en la que existe una deficiencia funcional del sistema glucuroniltransferasa. En los adultos, el síndrome de Gilbert también se caracteriza por una moderada hiperbilirrubidemia.