Definición: estado trombofílico adquirido debido a la presencia en la sangre de anticuerpos dirigidos contra el complejo protrombina-fosfolípido o factor de coagulación-fosfolípido que afectan la conversión de la primera en trombina y la activación de los segundos.

Descripción

El primer anticuerpo antifosfolípido fue descubierto en 1906 en pacientes con sífilis, aunque sólo muchos años más tarde se identificó la cardiolipina, un fosfolípido mitocondrial, como el antígeno mas importante, desarrollándose una prueba para la sífilis, todavía vigente hoy en día. Pronto se observó que muchos pacientes con lupus eritematoso daban positivo dicho test sin evidencia clínica o serológica de sífilis. En 1983 se desarrolló un inmunoensayo en fase sólida mucho más sensible para la detección de anticuerpos anticardiolipina, y pronto se encontró una fuerte correlación entre los anticuerpos asociados al lupus y la trombosis. Hacia 1990, dos grupos independientes descubrieron que algunos anticuerpos anticardiolipina necesitan de la presencia de una proteína plasmática capaz de unirse a los fosfolípidos plasmáticos denominada glicoproteína b2 I para fijarse a la cardiolipina (1, 2). Estos requerimientos son característicos de los anticuerpos de los pacientes con lupus eritematoso o con síndrome antifosfolípido, pero no de los de los pacientes con sífilis u otras infecciones. Más recientemente ha quedado demostrado que los anticuerpos anticardiolipina van dirigidos directamente contra la glicoproteína b2 I.

Los anticuerpos antifosfolípido clínicamente relevantes se clasifican en tres subgrupos de acuerdo con el método analítico seguido para su detección (*):

• anticuerpos anticoagulantes lúpicos
• anticuerpos anticardiolipina
• anticuerpos anti glicoproteína b2 I

Patogénesis

Se han propuesto varias teorías para explicar los mecanismos celulares y moleculares a través de los cuales los anticuerpos antifosfolípidos provocan la trombosis:

• La primera implica a las células endoteliales que son activadas por los anticuerpos antifosfolípidos incrementando la producción de moléculas de adhesión y citokinas y aumentando el metabolismo de las prostaglandinas (4)
• La segunda se centra sobre el daño del endotelio vascular producido por el oxígeno: la activación de los macrófagos por las LDLs oxidadas ocasionaría el daño a las células endotélicas
• La tercera hipótesis propone que los anticuerpos antifosfolípidos interfieren o modulan las proteínas que se fijan a los fosfolípidos como la glicoproteína b2 I que se cree es un anticoagulante natural pero cuyas funciones biológicas son desconocidas
• También se han propuesto otros mecanismos según los cuales los anticuerpos antifosfolípidos interferirían sobre la función de la protrombina, proteína C, anexina V y factor tisular
• Finamente, la trombosis en el síndrome antifosfolípido podría ser similar a la trombocitopenia inducida por la heparina.

Clasificación y diagnóstico

En una reciente conferencia de consenso se han aprobado unos criterios simplificados para el diagnóstico del síndrome antifosfolípido (*) Un paciente con síndrome antifosfolípido debe cumplir al menos uno de los dos criterios clínicos y al menos uno de los dos criterios de laboratorio.

El síndrome antifosfolípido se divide en varias categorías: el síndrome antifosfolípido primario ocurre en pacientes sin evidencia clínica de otras enfermedades autoinmunes, mientras que el síndrome antifosfolípido secundario ocurre asociado a otras enfermedades autoinmunes, en particular al lupus eritematoso. Muchos casos del síndrome de Sneddon, definido como tríada de ictus, livedo reticularis e hipertensión pueden representar un síndrome antifosfolípido sin diagnosticar. Aunque los anticuerpos antifosfolípidos pueden estar presentes en otras condiciones (sobre todo cáncer, infecciones y hemodiálisis) suelen ser anticuerpos IgM no asociados a episodios trombóticos.

Manifestaciones clínicas

No existen grandes diferencias en las manifestaciones clínicas de los síndromes antifosfolípido primario y secundario. Virtualmente, cualquier órgano puede estar afectado (*), y la lesión dependerá de la naturaleza y tamaño de los vasos afectados y de la severidad y duración del proceso trombótico. La trombosis venosa, especialmente la trombosis profunda de las venas de las piernas es la manifestación más común y tiene lugar en el 29 al 55% de los pacientes afectados del síndrome en un período de unos 6 años (6). La mitad de estos sufren una embolia pulmonar.

La trombosis arterial es menos frecuente que la venosa y las manifestaciones clínicas más frecuentes son isquemia e infarto, siendo los accidentes cerebrovasculares los más frecuentes con un 50% de los casos, seguidos de la oclusión de la coronaria (23%). Es importante observar que los episodios trombóticos asociados al síndrome antifosfolípido pueden afectar a lechos vasculares raras veces implicados en las trombosis (Tabla 5)

Las trombosis que afectan arteriolas y capilares a menudo ocasionan síntomas idénticos a los del síndrome hemolítico urémico, a los de la púrpura trombocitopénica o a otras microangiopatías.

Las microangiopatías trombóticas, importantes en el síndrome antifosfolípido, son una consecuencia de las lesiones microvasculares que no son específicas del mismo sino que se observan histológicamente en otras enfermedades (hipertensión maligna, púrpura trombocitopénica, escleroderma, lesiones por radioterapia o quimioterapia, etc).

Diagnóstico

El síndrome antifosfolípido es uno de los varios estados protrombóticos en los que la trombosis puede afectar tanto a venas como a arterias (Tabla 4). Aunque se pueden detectar otras condiciones que predisponen al paciente a una trombosis venosa y arterial (por ejemplo trombocitopenia inducida por heparina, homocisteinemia, hiperviscosidad, etc) la única anormalidad presente en todos los pacientes con síndrome antifosfolípido primario puede ser la presencia de anticuerpos antifosfolípidos. Es importante excluir la presencia de anticuerpos lúpicos determinando anticuerpos anticardiolipina y haciendo otras pruebas que permiten su detección (tabla 2). Se deben investigar la presencia de otros factores que pueden predisponer a la trombosis tales como estasis, daño vascular, uso de medicaciones como los anticonceptivos orales, etc, ya que en ocasiones el síndrome antifosfolípido es un proceso crónico y lento en su desarrollo. La detección de estos factores de riesgo es importante ya que muchas veces la presencia de anticuerpos antifosfolípido sola es insuficiente para que ocurra una trombosis.

Otras manifestaciones importantes del síndrome antifosfolípido son trombocitopenia (40 -50%), anemia hemolítica (14-23%) y livedo reticularis (11-22%). Las manifestaciones renales son invariablemente hipertensión debido a microangiopatías glomerulares (*)

Desde el punto de vista histopatológico, el síndrome antifosfolípido se caracteriza por microangiopatías trombóticas, isquemia secundaria a las trombosis y émbolos arteriales procedentes de venas, arterias o del corazón similares a las observadas en otros estados trombóticos. Tampoco son diferentes las características histológicas de estas microangiopatías. Las alteraciones agudas consisten en congestión capilar trombos intracapilares de fibrina, generalmente sin inflamación. La inmunofluorescencia revela un predominio de antígenos fibrinogenos. Los cambios de tipo crónico varían entre hipoperfusión isquémica y atrofia y fibrosis debida a la cicatrización de lesiones agudas. Raras veces se observan vasculitis en el síndrome antifosfolípido primario. En el síndrome antifosfolípido secundario, la vasculitis se debe atribuir al lupus eritematoso sistémico. Aunque existe mucha confusión con respecto a la terminología a utilizar en el caso de lesiones vasculares asociadas al síndrome antifosfolípido, la enfermedad vasooclusiva asociada al mismo se debe en todos los casos a las trombosis, independientemente del tamaño de los vasos afectados.

Síndrome antifosfolípido y embarazo

Las mujeres con anticuerpos antifosfolípidos muestran una alta incidencia de abortos durante el período fetal (10 semanas o más de gestación) (7) También son propensas a partos prematuros asociados a un estado de hipertensión e insuficiencia uteroplacentaria. Como indica la tabla 1 los criterios de clasificación son especiales para esta población.

Los problemas del embarazo asociados al síndrome antifosfolípido pueden deberse a una insuficiente perfusión de la placenta debido a trombosis localizadas o a una interferencia de los anticuerpos antifosfolípidos con la anexina V trofoblástica. Los anticuerpos antifosfolípidos también pueden interferir con la proliferación trofoblástica y la producción hormonal provocando la pérdida embrionaria y la insuficiencia placentaria.

Tratamiento

Las posibilidades de tratamiento son: profilaxis, prevención de nuevas trombosis en vasos más grandes, tratamiento de la microangiopatía trombótica y tratamiento del embarazo en presencia de anticuerpos antifosfolípidos.

• Profilaxis: aunque la aspirina no ofrece ninguna protección en la TVP y EP en los pacientes con anticuerpos anticardiolipina, sí que puede prevenir en alguna medida la trombosis en mujeres con el síndrome antifosfolípido y embarazos abortados. La hidroxicloroquina puede ser un agente protector en pacientes con lupus eritematoso y síndrome antifosfolípidos secundario. La prevención también se refiere a la eliminación de los factores de riesgo (tabla 4)que deben ser eliminados en la medida de lo posible.
• Tratamiento después de un episodio trombótico: la anticoagulación se debe establecer para evitar recurrencias de trombosis. En un estudio en 70 pacientes con síndrome antifosfolípido, los tratamientos con warfarina de intensidad moderada (objetivo de IRN entre 2.0 y 2.9) o con elevada intensidad (objetivo del INR > 3.0) fueron significativamente más eficaces que un tratamiento de baja intensidad (INR < 1.9). Estos resultados han sido confirmados por otros estudios. La aspirina sola es ineficaz. Es importante destacar que la discontinuación del tratamiento con warfarina parece ir asociado a un aumento importante del riesgo de trombosis que puede llevar incluso a la muerte. Se considera que el tratamiento anticoagulante debe ser crónico o para toda la vida. No está muy claro si dicho tratamiento debe consistir en warfarina con media o alta intensidad, un problema todavía no resuelto dado que la warfarina en dosis altas (INR > 3.0) suele ir asociada a sangrado o hemorragias más o menos graves. Por otra parte, la monitorización de la anticoagulación en los pacientes con síndrome antifosfolípido es complicada debido a la ausencia de reactivos estándar para la determinación del INR y a la interferencia potencial de los anticuerpos antifosfolípidos.
• Embarazo: el tratamiento del síndrome antifosfolípido durante el embarazo ha evolucionado considerablemente, pasando de glucocorticoides y aspirina a la heparina. Recientes estudios prospectivos han demostrado que la aspirina mas la heparina en dosis bajas es más eficaz que la aspirina sola en conseguir embarazos a término en mujeres con historia de abortos embrionarios y anticuerpos antifosfolípidos. Aunque la inmunoglobulina intravenosa se ha utilizado para tratar algunos desórdenes autoinmunes durante el embarazo, un estudio controlado y aleatorizado no demostró ningún beneficio en comparación con la aspirina más la heparina en dosis bajas. Hoy día, se considera que el tratamiento de elección de las mujeres con anticuerpos antifosfolípidos y evidencia ultrasonográfica de embrión vivo, sin historia de tromboembolismo previo, es la heparina en dosis bajas, aunque no hay unanimidad acerca de la dosis. Algunos expertos recomiendan dosis de 5000 U de heparina al día, mientras que otros recomiendan dosis más altas para conseguir una plena anticoagulación. Sin embargo no existen estudios controlados bien diseñados para elegir entre unas u otras. Las heparinas de bajo peso molecular pueden ser perfectas sustitutas de la heparina estándar.
  

REFERENCIAS

• M. Ramos Casal: Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatológicas. 2005, Masson, 892 páginas

• Rojas-Rodríguez J. Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatológicas, 1998. Doyma, páginas 385

• Wassermann A, Neisser A, Bruck C. Eine serodiagnostiche Reaktion bei Syphilis. Deutsche Med Wochenschr 1906;32:745-6.
• Pangborn MC. A new serologically active phospholipid from beefbei Syphilis. Deutsche Med Wochenschr 1906;32:745-6.
• Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet 1983;2:1211-4.
• Meroni PL, Del Papa N, Raschi E, et al. b2-Glycoprotein I as a 'cofactor' for anti-phospholipid reactivity with endothelial cells. Lupus 1998; 7:Suppl 2:S44-S47.
• Alarcón-Segovia D, Pérez-Vázquez ME, Villa AR, Drenkard C, Cabiedes J. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1992; 21:275-86. 4
• Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, et al. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989;68:366-74.
• Vianna JL, Khamashta MA, Ordi-Ros J, et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients. Am J Med 1994;96:3-9.
• Oshiro BT, Silver RM, Scott JR, Yu H, Branch DW. Antiphospholipid antibodies and fetal death. Obstet Gynecol 1996;87:489-93.
• di Somone N, Meroni PL, del Papa N, et al. Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta2-glycoprotein I. Arthritis Rheum 2000;43:140-50.
• Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod 1994;9:1328-32.
• Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub GRV. The management of thrombosis in the antiphospholipid- syndrome. N Engl J Med 1995;332:993-7.

Monografía revisada el 23 de Junio de 2015. Equipo de Redacción de IQB