PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular. Se caracteriza por un peso molecular medio de 4.500 daltons (3.500-5.500). La distribución del peso molecular es la siguiente: fracciones <2.000: <20%, fracciones de 2.000 a 8.000: >68% y fracciones >8.000: <15%. Posee una actividad anti-Xa elevada (alrededor de 100 UI/mg) y una débil actividad anti-lla o antitrombínica (aproximadamente 28 UI/mg). La relación entre estas dos actividades es de 3,6, aproximadamente.

Propiedades farmacodinámicas

A las posologías utilizadas para la profilaxis del tromboembolismo, la enoxaparina no influye negativamente de forma significativa sobre los tests globales de coagulación. No modifica la agregación plaquetaria ni la fijación del fibrinógeno sobre las plaquetas.

Datos clínicos en el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q

En un estudio multicéntrico, 3.171 pacientes en fase aguda de angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q fueron randomizados para recibir, asociada con aspirina (100 a 350 mg una vez al día), 1 mg/kg de peso de enoxaparina sódica administrada por vía subcutánea cada 12 horas o heparina no fraccionada ajustada en base al tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). Los pacientes tuvieron que ser tratados en el hospital durante un mínimo de dos días y un máximo de ocho, hasta la estabilización clínica, cirugía de revascularización o alta hospitalaria. Se hizo un seguimiento de los pacientes de hasta 30 días.

Los resultados fueron los siguientes: el tratamiento con enoxaparina sódica, en comparación con heparina, redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte, con una reducción del riesgo relativo del 16,2% el día 14 y que se mantuvo durante todo el periodo de 30 días. Además, pocos pacientes del grupo de enoxaparina sódica necesitaron revascularización con angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) o bypass aortocoronario (reducción del riesgo relativo de un 15,8% el día 30).

Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina han sido estudiados a partir de la evolución de las actividades anti-Xa plasmáticas (dosis profilácticas). La determinación se efectúa por método amidolítico, con el patrón internacional LMWH1 (NIBSC).

• Biodisponibilidad: tras la inyección por vía subcutánea, la absorción del producto es rápida y completa, directamente proporcional a la dosis administrada en el intervalo 20-80 mg (2.000-8.000 UI), lo que indica que la absorción de la enoxaparina es lineal. La biodisponibilidad, basada en la actividad anti-Xa, está próxima al 100%.
• Absorción: la actividad anti-Xa plasmática máxima se observa 3 a 4 horas después de la inyección subcutánea y alcanza 0,18, 0,43 y 1,01 UI anti-Xa/ml, tras la administración subcutánea de dosis de 20 mg (2.000 UI), 40 mg (4.000 UI) y 1 mg/kg (100 UI/kg), respectivamente. El máximo de la actividad anti-lla se observa aproximadamente 4 horas después de la administración de 40 mg (4.000 UI), mientras que no se detecta con un nivel de dosis de 20 mg (2.000 UI), utilizando el método amidolítico convencional. Tras la administración de 1 mg/kg (100 UI/kg), el máximo de actividad anti-lla en plasma es de 0,11 anti-lla/ml.
• Eliminación: la semivida de eliminación de la actividad anti-Xa es aproximadamente de 4 horas. La actividad anti-Xa está presente en el plasma durante 16-24 horas después de la administración subcutánea de 40 mg (4.000 UI) de enoxaparina. Con dosis de 1 mg/kg (100 UI/kg) 2 veces al día, el estado estacionario de Cmáx de actividad anti-Xa se alcanza entre el 2º y el 6º día del tratamiento.
• Biotransformación: el hígado es probablemente el lugar principal de biotransformación. La enoxaparina se metaboliza por desulfatación y/o despolimerización hasta tipos con peso molecular más bajo, consecuentemente con potencia biológica muy reducida. Excreción: en voluntarios varones sanos, con dosis única de enoxaparina de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000 UI), por vía subcutánea, la excreción urinaria basada en actividad anti-Xa es del 7,4% y 9,3%, respectivamente, de la dosis administrada. La eliminación de la enoxaparina y sus metabolitos sucede por las vías renal y biliar.
  • Ancianos: la vida media de eliminación de actividad anti-Xa se prolonga ligeramente, hasta las 6 ó 7 horas. Ello no requiere un ajuste de dosis o de frecuencia de inyección.
  • Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min.), la vida media de eliminación aparente de la actividad anti-Xa se prolonga en una hora, tras la administración única subcutánea de una dosis profiláctica de 40 mg (4.000 UI). Ello no requiere un ajuste de dosis o de frecuencia de inyección.
  • Hemodiálisis: la velocidad de eliminación permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal sometidos a diálisis. En los estudios clínicos realizados, los niveles de actividad anti-Xa oscilaron entre 0,25 y 1 UI/ml, en los pacientes en los que las pautas de tratamiento recomendadas fueron eficaces y seguras.

   

TOXICIDAD

Tras inyección única IV, en ratón y rata, la DL50 de la enoxaparina es de 2.000 mg/kg, aproximadamente. En el ratón, tras inyección única por vía SC la DL50 es de 7.000 mg/kg, aproximadamente. En estas especies el producto genera una mortalidad tardía e irregular debida a hemorragias gastrointestinales.

En el perro, la enoxaparina es no tóxica y bien tolerada hasta 1.000 mg/kg IV. En administración repetida, la enoxaparina por vía SC en rata (13 semanas), perro (13 semanas) y primate (4 semanas), resulta no tóxica hasta dosis de 15 mg/kg.

Tras administración IV en rata y en mono Cynomolgus, durante 6 meses, la dosis máxima tolerada es de 10 mg/kg/día en rata y de 5 mg/kg/día en el mono. Tras la administración SC en rata y en mono Cynomolgus, durante 6 meses, la dosis máxima tolerada es de 3 mg/kg/día en rata y 10 mg/kg/día en el mono.

La enoxaparina carece de efectos embriotóxicos o teratógenos en ratas y conejas hasta dosis de 30 mg/kg/día SC o 160 mg/kg/día IV. La tolerancia peri y postnatal fue excelente en ratas hasta dosis de 10 mg/kg/día SC. Hasta dosis de 3 a 20 mg/kg/día SC, en ratas, la enoxaparina no tuvo efectos sobre la gametogénesis, gestación, parto y lactancia de recién nacidos.

La enoxaparina fue inactiva en una batería de 4 tests realizados in vitro e in vivo, diseñados para detectar una actividad mutagénica de tipo génico o cromosómico.

INDICACIONES

Profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirúrgicos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general y en pacientes no quirúrgicos inmovilizados, cuya situación pueda definirse como de riesgo moderado o elevado. enoxaparina 20 mg (2.000 UI jeringas y ampollas) y enoxaparina 40 mg (4.000 UI jeringas y ampollas). Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis. enoxaparina 60 mg (6.000 UI), enoxaparina 80 mg (8.000 UI) y enoxaparina 100 mg (10.000 UI), enoxaparina 20 mg (2.000 UI) ampollas y enoxaparina 40 mg (4.000 UI) ampollas. Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida (con o sin embolia pulmonar). enoxaparina 60 mg (6.000 UI), enoxaparina 80 mg (8.000 UI) enoxaparina 100 mg (10.000 UI), enoxaparina 20 mg (2.000 UI) ampollas y enoxaparina 40 mg (4.000 UI) ampollas. Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, administrada conjuntamente con aspirina. enoxaparina 60 mg (6.000 UI), enoxaparina 80 mg (8.000 UI), enoxaparina 100 mg (10.000 UI), enoxaparina 20 mg (2.000 UI) ampollas y enoxaparina 40 mg (4.000 UI) ampollas.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION

Advertencia: Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En consecuencia, se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico de cada una de estas especialidades farmacéuticas. Un miligramo de enoxaparina tiene una actividad anti-Xa de 100 UI, aproximadamente.

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa:

1. En pacientes quirúrgicos: en los pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, en cirugía general, la posología recomendada de enoxaparina es de 20 mg (2.000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea. La primera inyección se efectuará alrededor de 2 horas antes de la intervención. En los pacientes de alto riesgo tromboembólico, en cirugía ortopédica, la posología de enoxaparina será de 40 mg (4.000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea. En cirugía ortopédica la primera inyección será practicada 12 horas antes de la intervención. La duración del tratamiento coincidirá con la duración del riesgo tromboembólico venoso, según la estimación del médico. Como norma general, se considera necesario mantener el tratamiento al menos 7 a 10 días después de la intervención.

2. En pacientes no quirúrgicos: en pacientes de riesgo moderado, la posología será de 20 mg (2.000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea, y en pacientes de riesgo elevado de 40 mg (4.000 UI) una vez al día en inyección subcutánea. La duración del tratamiento coincidirá con la duración del riesgo tromboembólico venoso, según la estimación del médico. Como norma general, se considera necesario mantener el tratamiento de 7 a 10 días, en base a los datos de los estudios clínicos realizados, que incluyeron únicamente pacientes inmovilizados por enfermedad aguda. En condiciones normales, una dosis profiláctica de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000 UI) no modifica las pruebas de coagulación, por lo que se hace innecesaria la monitorización rutinaria de dichas pruebas. El paciente deberá estar en decúbito supino y la administración de enoxaparina debe ser realizada mediante inyección subcutánea profunda, normalmente en la pared abdominal anterolateral, o posterolateral, alternativamente del lado derecho y del lado izquierdo. La aguja deberá introducirse verticalmente en toda su longitud, en el espesor de un pliegue cutáneo tomado entre el pulgar y el índice del operador. Este pliegue cutáneo se debe mantener mientras se administra la inyección.

Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis: en los pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis repetidas, la prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea se obtiene inyectando una dosis de 0,6 a 1 mg/kg (60-100 UI/kg) en la línea arterial del circuito de diálisis, al comienzo de la sesión [0,8 a 1 mg (80-100 UI/kg) para los casos de flujos bajos, unipunción, o diálisis superior a 4 horas]. En general, para un paciente tipo de unos 60 kg de peso, una dosis de 40 mg (4.000 UI) es eficaz y bien tolerada. En caso de aparición de anillos de fibrina, se practicará una nueva inyección de 0,5 a 1 mg/kg (50-100 UI/kg), en función del tiempo que reste hasta el final de la diálisis. En pacientes de alto riesgo hemorrágico (en particular diálisis pre o postoperatorias), o que presenten un síndrome hemorrágico en evolución, las sesiones de diálisis se podrán efectuar utilizando una dosis de 0,4-0,5 mg/kg (40-50 UI/kg) (bipunción) o de 0,5-0,75 mg/kg (50-75 UI/kg) (unipunción).

Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida: la administración de enoxaparina debe realizarse por vía subcutánea, inyectando o bien una vez al día 1,5 mg/kg de peso o bien 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) dos veces al día. En pacientes con trastornos tromboembólicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg/kg de peso, dos veces al día. La duración del tratamiento es, generalmente, de 10 días. Salvo contraindicación expresa, debe iniciarse tratamiento anticoagulante por vía oral lo antes posible y continuar el tratamiento con enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto anticoagulante terapéutico (2 a 3 de INR). Tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q: la dosis recomendada de enoxaparina es 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) cada 12 horas por vía subcutánea y administrada conjuntamente con aspirina por vía oral (de 100-325 mg una vez al día). En estos pacientes debe prescribirse el tratamiento con enoxaparina sódica durante un mínimo de dos días y continuar hasta la estabilización clínica. La duración máxima del tratamiento es 8 días.

Observaciones generales: Las jeringas precargadas están listas para su empleo y no deben ser purgadas antes de la inyección.

• Ancianos: en los ancianos no se necesita ningún ajuste posológico (ver Propiedades farmacocinéticas).
• Niños: la seguridad y la eficacia de la enoxaparina en niños no ha sido establecida.
• Insuficiencia renal y hepática: en estos pacientes no se necesita ningún ajuste posológico a las dosis usadas en la profilaxis (ver Propiedades farmacocinéticas).

INCOMPATIBILIDADES

No se han descrito.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a la enoxaparina; hipersensibilidad a la heparina o sustancias de origen porcino; hemorragias activas; historia de trombocitopenia o trombosis secundaria a la enoxaparina; endocarditis séptica; lesiones orgánicas que puedan determinar hemorragia, como la úlcera péptica activa y el ictus hemorrágico no debido a embolismo sistémico; trastornos hemorrágicos importantes ligados a alteraciones de la hemostasia, salvo la coagulación intravascular diseminada no relacionada con la heparina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

No administrar por vía intramuscular. Al igual que otros anticoagulantes, la inyección de enoxaparina debe usarse con extrema precaución en las situaciones con aumento de riesgo de hemorragia, tales como alteraciones de la coagulación, insuficiencia hepática, historia de úlcera péptica, hipertensión arterial grave no controlada, retinopatía hipertensiva o diabética, anestesia espinal o epidural, permanencia de catéteres intratecales o postoperatorio inmediato oftalmológico o neurológico.

Anestesia espinal/epidural: con el uso de enoxaparina se han observado casos de hematoma intraespinal cuando se utiliza enoxaparina sódica durante la anestesia espinal/epidural, pudiendo producirse parálisis prolongada o permanente. El riesgo de aparición de estos casos se incrementa cuando los catéteres epidurales permanecen durante el postoperatorio o con la utilización concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia como los antiinflamatorios no esteroideos (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Para evitar el riesgo de sangrado en el canal espinal, debe tenerse en cuenta el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica cuando coincide la administración de enoxaparina con la de la anestesia epidural/espinal. En este caso, es mejor llevar a cabo la colocación y extracción del catéter antes de la administración de la enoxaparina cuando el efecto anticoagulante es bajo. Si el médico decide administrar anticoagulantes mientras el catéter esté colocado será necesario mantener una estrecha vigilancia y una monitorización frecuente del estado neurológico. Es extremadamente importante tener en cuenta el momento de la extracción del catéter si éste permanece colocado durante más de 24 horas después de la operación quirúrgica. Con el fin de permitir que se produzca la normalización del estado de coagulación del paciente deberá extraerse el catéter 24 horas después de la última dosis de enoxaparina administrada. La siguiente dosis de enoxaparina no podrá ser administrada antes de 2 horas de haber sido extraído el catéter. Los pacientes que, para prevenir la formación de trombos, estén siendo tratados con anticoagulantes o vayan a estarlo deben ser monitorizados frecuentemente con el fin de detectar signos o síntomas de deterioro neurológico.

Aunque las manifestaciones clínicas del hematoma intraespinal pueden estar influenciadas por los procedimientos anestésicos, los signos y síntomas más característicos son dolor de espalda, déficit sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de las extremidades inferiores); debe vigilarse las funciones intestinales y/o de vejiga. Se advertirá a los pacientes que avisen a su médico si experimentan alguno de los signos o síntomas mencionados. Si se sospecha que pueda haber algún síntoma o signo de hematoma intraespinal es necesario realizar urgentemente el diagnóstico y el tratamiento adecuado, por ejemplo descompresión de la médula espinal.

Monitorización del recuento de plaquetas: Con las heparinas de bajo peso molecular también existe el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina y mediada por anticuerpos, a veces de pronóstico grave. Debe considerarse esta posibilidad ante cualquier caso de trombocitopenia o aparición de una coagulación intravascular diseminada o trombosis, durante el tratamiento. Estas trombopenias aparecen habitualmente entre el día 5 y 21 después del comienzo del tratamiento con enoxaparina. Además, el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina puede persistir varios años tras la exposición previa a compuestos de heparina.

• En pacientes sin historia de trombocitopenia: Debe efectuarse un recuento de plaquetas antes del comienzo de la terapia y luego dos veces por semana durante 21 días, a lo largo del tratamiento con enoxaparina. Si, pasado este tiempo, es necesario prolongar el tratamiento, el recuento de plaquetas tiene que realizarse una vez a la semana, hasta el final del tratamiento. En la práctica, cualquier descenso significativo (30 a 50% del valor inicial) del recuento de plaquetas debe ser un motivo de alerta. En tal caso, hay que realizar inmediatamente una monitorización inmediata y diaria del recuento de plaquetas, y el tratamiento debe interrumpirse lo antes posible. Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria.
• En pacientes con historia de trombocitopenia: En pacientes con historia de trombocitopenia tras un tratamiento con una heparina no fraccionada, o con otra heparina de bajo peso molecular, el cambio a enoxaparina puede ser posible siempre y cuando un test de agregación plaquetaria en presencia de enoxaparina haya sido negativo. Dado que, aún en pacientes con un resultado negativo, se han observado reacciones cruzadas, la monitorización del estado clínico deberá ser especialmente cuidadosa y se requiere realizar recuentos diarios de plaquetas. El tratamiento debe ser interrumpido si persiste la trombocitopenia inicial. Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria.

INTERACCION CON OTROS MEDICAMENTOS

Se recomienda, antes del tratamiento con enoxaparina sódica, interrumpir la utilización de aquellos fármacos que afecten a la hemostasia, a menos que estén estrictamente indicados.

Sustancias que interfieren los mecanismos de la coagulación: ácido acetilsalicílico, otros salicilatos y antiinflamatorios no esteroideos (vía sistémica), incluido ketorolaco.

Anticoagulantes orales y trombolíticos.

Glucocorticoides (vía sistémica): la administración de enoxaparina aumenta el riesgo hemorrágico propio de la corticoterapia a altas dosis o en tratamientos prolongados.

Inhibidores de la agregación plaquetaria: ticlopidina, dipiridamol, sulfinpirazona; dextrano 40 (vía parenteral).

Si la asociación de estos medicamentos y enoxaparina sódica es necesaria se recomienda proceder a una estrecha monitorización clínica y de laboratorio, dado el aumento de riesgo de hemorragia.

EMBARAZO Y LACTANCIA (Categoría B).

Embarazo: Los estudios realizados en el animal no han mostrado evidencia de acción teratógena o fetotóxica. En la rata preñada, el paso de 35S-enoxaparina a través de la placenta hasta el feto es muy limitado. En la mujer embarazada no hay ninguna evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y el tercer trimestre de la gestación. Por prudencia y por falta de experiencia, se desaconseja la utilización de la enoxaparina durante el primer trimestre del embarazo. Si se realiza una anestesia epidural, el tratamiento con enoxaparina debe ser interrumpido.

Lactancia: En la rata, durante el periodo de lactancia, la concentración de 35S-enoxaparina en la leche es muy baja. No se sabe si la enoxaparina se excreta en la leche humana, en las madres durante el periodo de lactancia. Por tanto, en este periodo, las madres no deben proceder a la lactancia materna, si están bajo tratamiento con enoxaparina.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHICULOS

La enoxaparina no tiene efecto sobre la capacidad de conducción y uso de maquina

REACCIONES ADVERSAS

• Hemorragia: la hemorragia puede ocurrir, virtualmente en cualquier localización, principalmente en presencia de factores de riesgo asociados: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan la hemostasia (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
• Trombocitopenia: se han comunicado algunos casos de trombocitopenia moderada y ocasionalmente grave asociada con trombosis venosa o arterial (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).
• Irritación local: tras la inyección subcutánea de enoxaparina puede aparecer irritación local moderada, dolor y hematoma. En algunos casos, pueden observarse nódulos duros en el lugar de la inyección. Estos nódulos no contienen enoxaparina y son más bien el resultado de una reacción inflamatoria. Se resuelven tras varios días y no son causa de interrupción del tratamiento. Con las HBPM, al igual que con la heparina no fraccionada, se han señalado algunas observaciones raras de necrosis cutánea sobrevenida en el punto de la inyección. Estos fenómenos son precedidos habitualmente por la aparición de púrpura o de placas eritematosas infiltradas y dolorosas, con o sin signos generales. En este caso, es necesario suspender inmediatamente el tratamiento.
• Otras: raras manifestaciones alérgicas, cutáneas o generales. En algunos casos, su existencia debe conducir a la detención del tratamiento. Se han comunicado aumentos asintomáticos y reversibles de niveles de enzimas hepáticas. Entre los efectos secundarios asociados a tratamiento con heparina no fraccionada, la caída de cabello y la cefalea se han comunicado excepcionalmente con enoxaparina. Igualmente, el riesgo de osteoporosis no se puede excluir, en caso de tratamiento prolongado.

SOBREDOSIFICACION

La sobredosificación accidental, tras la administración intravenosa o subcutánea, puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Los efectos pueden ser ampliamente neutralizados por la inyección intravenosa lenta de protamina (sulfato o clorhidrato).

La dosis de protamina será idéntica a la dosis de enoxaparina inyectada: 1 mg o 100 unidades antiheparina de protamina para neutralizar la actividad anti-IIa generada por 1 mg (100 UI) de enoxaparina. En estas condiciones, e incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xa nunca es totalmente neutralizada (máximo 60%) lo que permite la persistencia de una actividad antitrombótica.

PRESENTACIONES

• CLEXANE Amp. 20 mg/0,2 ml
• CLEXANE Amp. 40 mg/0,4 ml
• CLEXANE Jeringa prec. 100 mg/1 ml
• CLEXANE Jeringa prec. 20 mg/0,2 ml
• CLEXANE Jeringa prec. 40 mg/0,4 ml
• CLEXANE Jeringa prec. 60 mg/0,6 ml
• CLEXANE Jeringa prec. 80 mg/0,8 ml

REFERENCIAS

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