DESCRIPCION

El transportador BCRP (llamado así por sus iniciales en inglés Breast Cancer Resistant Protein, proteina resistente al cancer de mama ) o ABCG2 (de ATP Binding Protein Cassette G2) juega un papel importante en la disposición y distribución de medicamentos, similar a la glicoproteína, P-gp. 

BCRP es un transportador que impide que algunos medicamentos penetren en tejidos tales como el cerebro, el intestino, y algunos tumores y está involucrado también en la excreción biliar y, en cierta medida, la excreción renal de los medicamentos. Los medicamentos que son sustratos del BCRP tienen el potencial de ocasionar interacciones farmacológicas con otros medicamentos cuando se inhibe este transportador. Esto es especialmente cierto para los fármacos con un estrecho margen terapéutico y una baja biodisponibilidad.

El BCRP se expresa extensamente en los tejidos que actúan como barreras tales como el colon, el intestino delgado, la membrana canalicular del hígado, y las barreras hematoencefálica y placentaria. El BCRP se localiza en la membrana apical de las células del epitelio intestinal, renal y hepático, en las que regula ell transporte unidireccional de sustratos desde el lado luminal del órgano.

Función, y fisiología: el BCRP es un transportador de 72 kDa codificado por el gen ABCG2, que consta de seis dominios y funciona como un homodímero o homotetrámero transmembrana. 

Las funciones fisiológicas del transportador BCRP incluyen la regulación de la absorción intestinal, y la secreción renal y biliar de sustratos, así como la protección del feto y del cerebro frente a toxinas. Este transportador se asocia con la resistencia a una amplia gama de agentes contra el cáncer, y se expresa en neoplasias hematológicas y tumores sólidos, ljugando un importante papel en la resistencia clínica a la quimioterapia contra el cáncer.

Algunos de los sustratos para el BCRP incluyen diversos fármacos (gliburida, nitrofurantoína, dipiridamol, cimetidina, clorotiazida y sulfasalazina, leflunomida), agentes quimioterapéuticos, dietéticos (porfirinas) y endógenos (por ejemplo, estronas, ácidos biliares). La superposición en la especificidad de sustrato entre BCRP y MDR1 (por ejemplo, para gliburida, imatinib, metotrexato, mitoxantrona y prazosina) aumenta la función de barrera de estos transportadores. Mientras que el MDR1 generalmente transporta compuestos hidrófobos, el BCRP transporta con una alta afinidad aniones orgánicos conjugados hidrófilos, en particular los sulfatos.

Los inhibidores de BCRP pueden ser muy potentes y relativamente específicos (por ejemplo, la fumitremorgina C), muy potentes y relativamente no específicos (por ejemplo, GF120819, que es también un inhibidor MDR1) o inespecíficos, tales como ciclosporina A y algunos de los inhibidores de la proteasa del VIH. La inhibición del BCRP pueden causar cambios significativos de la biodisponibilidad oral del topotecan o de la sulfasalazina.

Se conocen mas de 80 polimorfismos en el gen del transportador BCRP, aunque pocos de ellos modifican su actividad de transporte. Sin embargo, esto hace que existan diferencias en el transporte de fármacos tales como topotecán, rosuvastatina, sulfasalazina, diflomotecan, imatinib, atorvastatina y metotrexato entre las poblaciones de distinta raza (p.ej. poblaciones japonesas y chinas frente a los caucásicos y los afroamericanos).

Significado clínico: el BCRP transporta activamente xenobióticos incluyendo medicamentos contra el cáncer y restringe la absorción de sustratos desde el lumen intestinal a través de la barrera gastrointestinal. La mayor expresión del BCRP en las células tumorales confiere resistencia a la quimioterapia en la leucemia e igualmente, este transportador está sobrexpresado en en los tumores sólidos del tracto digestivo, endometrio, pulmón y melanoma, mientras que, por el contrario, la expresión es generalmente baja en los tumores de cáncer de mama.

Existe una asociación significativa entre la expresión del BCRP y la respuesta del tumor a la quimioterapia. El BCRP está implicado en el transporte de la mitoxantrona en el 70% de los pacientes estudiados La placenta, en la que se expresa extensamente el BCRP, protege al feto frente a algunos fármacos.

Requisitos reglamentarios: el BCRP tiene una gran importancia en el estudio de las interacciones farmacocinéticas, por lo que las agencias reguladoras obligan a hacer estudios in vitro para determinar si un fármaco es un sustrato o no del BCRP.

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