INTRODUCCION

El gen JAK2 (gen Janus Kinasa 2), descubierto inicialmente por un grupo de investigadores en Francia, en el año 2005, codifica una proteína, también llamada Jak2 con actividad tirosina quinasa, proteína que desempeña un importante papel en el crecimiento celular. Este gen se localiza en el cromosoma 9p24. Estos investigadores descubrieron que el JAK2 se encuentra mutado en 90% de los pacientes con policitemia vera y en casi el 50% de los pacientes con trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. En los pacientes con la mutación en el gen JAK2 , la proteína Jak2 está autofosforilada, es decir, está siempre activa, lo que resulta en la sobreproducción de glóbulos sanguíneos.

MECANISMO DE ACCION

En los sujetos normales, la proteína Jak2 se activada cuando una citokina se acopla a su receptor, fosforilándose al mismo tiempo que se asocia a proteínas activadoras de la transducción (STAT). El conjunto desencadena una cascada de señales a través de una serie de segundos mensajeros producidos por la lipido kinasa (PI3K) que fosforiliza el difosfatilnositol para dar el fosfatidilinositol trifosfato (PIP₃), la proteina kinasa activada por mitógeno (MAPK), y los que se generan en la vía fosfatidilinositol 3-OH kinasa-AkT. El resultado final es la activación de genes que inducen proliferacion.

Cuando existe una mutación del gen JAK2 (como por ejemplo la mutación JAK2V617F, que produce una proteína mutante en la que la valina en posición 617 ha sido sustutuida por una fenilalanina), la kinasa mutante es capaz de fijarse al receptor de la citokina en ausencia de esta, activándose por autofosforilización y uniendose a las proteínas STAT con lo que la cascada de señales inductora de la proliferación se produce en ausencia del ligando activador

La proteína Jak2 también interviene en los procesos que se desencadenan cuando la trombopoyetina se acopla a su receptor. Cuando este receptor está mutado (por ejemplo el MPLW515/K) es capaz de fosforilar la Jak2 en ausencia de su ligando, la trombopoyetina y, por lo tanto se activan todas las vías dependientes de la Jak2.

Las vías dependientes de la Jak2 son, en condiciones normales, reguladas por las proteínas supresoras de las señales de las citokinas (SOCS1 y SOCS2). Sin embargo, la proteína mutada resultante del JAK2V617F, es capaz de evitar esta supresión

El descubrimiento del JAK2 y de su proteína kinas Jak2 ha permitido a los químicos médicos el diseño de inhibidores específicos. El inhibidor AG490 inhibe la fosforilización de la Jak2 y produce la apoptosis de células de cáncer de mama y de leucemia linfoblástica. El lestaurtinib ha sido utilizado en pacientes con mielofibrosis JAK2 positiva con resultados relativamente aceptables.

REFERENCIAS

Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352: 1779-1790. [Texto completo]