DESCRIPCION

El zoledronato es un bifosfonato indicado en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores y en la prevención de las efectos adversos óseos producidos por neoplasias que afectan a los huesos.

Mecanismo de acción: el cáncer es una de las más frecuentes causas de hipercalcemia. La hipercalcemia inducida por tumores es considerada como una situación de emergencia en la clínica oncológica por estar acompañada de síntomas a menudos muy severos. Hay que destacar entre estos, la deshidratación, insuficiencia renal, confusión, náuseas, vómitos, anorexia y anormalidades del electrocardiograma. La hipercalcemia inducida por tumores es una condición que se observa con cierta frecuencia en cánceres con o sin metástasis óseas. Se cree que por lo menos dos factores están implicados en la hipercalcemia inducida por tumores. Por un lado, las células tumorales pueden producir factores humorales que aumentan la resorción ósea y, por otra parte, algunos tumores pueden causar la destrucción del hueso mediante mecanismos osteolíticos.

El zoledronato muestra una elevada afinidad hacia los cationes divalentes, acumulándose en el hueso e impidiendo la resorción ósea por los osteoclastos. En el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores, además de las medidas adecuadas para restablecer una hidratación normal, la administración de potentes bisfofonatos por vía intravenosa (como el pamidronato o el ibandromato) es una usualmente utilizada para reducir los niveles de calcio. Estos fármacos son más inhibidores de la resorción ósea que inductores de la remineralización ósea.

Estudios realizados con el zoledronato en cultivos de huesos craneales del ratón, estimulados por diversos agentes, han puesto de manifiesto que este fármaco es un potente inhibidor de la liberación de calcio, siendo unas 100 veces más potente que el pamidronato. Además, en comparación con otros bifosfonatos, el zoledronato fue el que mostró la relación más favorable del cociente IC50 (liberación de calcio)/IC50 (incorporación de calcio), lo que indica su potencial como inhibidor de la resorción sin afectar la mineralización ósea. Por otra parte, el zoledronato fue tóxico tanto in vitro como in vivo sobre líneas celulares de mieloma humano, carcinoma epitelial humano y cáncer de mama, mostrando efectos antiangiogénicos tanto in vitro como in vivo.

In vivo, el zoledronato inhibe la osteopenia sistémica producida por la artritis experimental en conejos y ratones aumentando la producción de hueso esponjoso en las metáfisis de los huesos largos (en dosis de 0.01 mg/kg durante 12 meses) mostrando efectos significativos sobre la densidad ósea y las propiedades mecánicas del hueso trabecular en dosis de 0.03 mg/kg durante 6 meses en el perro

Farmacocinética: todos los bifosfonatos se caracterizan por un biodisponibilidad muy baja después de su administración oral, formulándose en forma de inyectables intravenosos para el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores. Después de la administración intravenosa de una dosis de zoledronato, se observa la rápida desaparición del fármaco de la circulación sistémica lo que indica que el fármaco se une al hueso mineralizado y/o se produce una eliminación renal. Seguidamente, durante semanas o meses se observan pequeñas concentraciones plasmáticas de zoledronato que indican que el fármaco es liberado lentamente de sus lugares de unión en los huesos, siendo eliminado casi exclusivamente por la orina. La evaluación completa de la farmacocinética del zoledronato en pacientes de hipercalcemia debida a tumores requiere, por lo tanto, el muestreo cuantitativo de la orina durante varias semanas, no habiendo sido realizada por las dificultades logisticas que supone la recogida de muestras. Por este motivo, la farmacocinética del zoledronato ha sido estudiada solamente en pacientes son metástasis óseas sin hipercalcemia.

La determinación del fármaco en sangre y en la orina se llevó a cabo mediante un método específico de radioinmunoensayo que permite la cuantificación de 0.4 ng/ml en sangre y de 10 ng/mL en orina. Después de una infusión de zoledronato, las máximas concentraciones en sangre se observan inmediatamente después de terminada la infusión. Las concentraciones plasmáticas disminuye muy rápidamente en una primera fase, y muy lentamente en una segunda fase. Se observan concentraciones detectables de zoledronato hasta 29 días después de la infusión lo que indica la lenta liberación del fármaco desde un compartimento de almacenamiento, probablemente el hueso. Por este motivo, para describir el comportamiento farmacocinético del zoledronato se ha elegido un modelo tricompartimental. Las semi-vidas de las tres fases de eliminación son de 0.23, 1.75 y 167 horas con unos volúmenes de distribución de 381 L en el compartimento óseo frente a tan sólo 15 L en los compartimentos central y periférico no óseo. Además, se ha comprobado que a mayor retención del zoledronato por el cuerpo, menor excreción de calcio urinaria y mayores niveles de fosfatasa alcalina en el suero.

El aclaramiento plasmático es prácticamente independiente de la dosis (1-16 mg) y de la duración de la infusión (5 a 15 min). Tampoco es afectada por la edad o el sexo del paciente aunque es proporcional al aclaramiento de creatinina. El zoledronato sólo se une en un 22% a las proteínas del plasma y prácticamente no se metaboliza siendo excretado en la orina como tal.

La eliminación del zoledronato en la orina es muy rápida durante las 6 primeras horas, en paralelo con la disminución de las concentraciones plasmáticas.

Toxicidad: Las dosis superiores de 6 mg/kg por vía intravenosa suelen producir una parada cardíaca en los animales de laboratorio debido al secuestro del calcio por el fármaco. Las dosis de 1.6 mg/kg son bien toleradas.

En los estudios de toxicidad crónica de 10 dias a 5 semanas de duración, el hallazgo más frecuente fue un aumento del hueso esponjoso en las metáfisis de los huesos largos en los animales en crecimiento, hallazgo en concordancia con los efectos farmacodinámicos del zoledronato. Tanto en las ratas como en los perros, las dosis repetidas del zoledronato indujeron una necrosis tubular y una elevación del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina con dosis que oscilan entre 1.6 mg/kg (dosis única), 0.6 mg/kg (seis dosis a intervalos de 3 días) en el caso de las ratas y de 2 mg/kg(dosis única), 1 mg/kg (10 dosis en un período de 10 días), 0.2 mg/kg durante un meses, 0.01 mg/kg/día (durante 3 meses) y 0.005 mg/kg en dias alternos durante 16 semanas o cada 3 días durante un año en el caso de los perros. Estos datos sugieren que el zoledronato ocasiona una toxicidad renal y que su margen terapéutico es estrecho. Por este motivo, este fármaco se administra en el hombre en dosis únicas.

Las dosis elevadas de zoledronato pueden producir hepatotoxicidad con elevación de las transaminasas y en algunos casos inflamación, degeneración y necrosis de los hepatocitos así como erosiones del tracto digestivo (cuando el fármaco se administró por vía oral a los animales de laboratorio). También se han observado reacciones locales en el lugar de la inyección.

En los tests estándar de mutagénesis no se observaron efectos clastogénicos.

Los únicos hallazgos en los estudios de carcinogénesis realizados en ratas y ratones durante dos años fueron un aumento de las glándulas de Harder en los ratones con dosis de 0.1-1 mg/kg/día en los machos y de > 3 mg/kg en las hembras.

En los estudios de teratogenia y fertilidad se han llevado a cabo con dosis de hasta 0.1 mg/kg. Algunos de los animales tuvieron que ser sacrificados por distocias en el momento del parto. El zoledronato ocasionó malformaciones esqueléticos y osificaciones defectuosas en las ratas cuyas madres fueron tratadas con dosis de 0.2 mg/kg/día.

Los estudios de tolerancia local en conejos y cobayas tratados durante periodos de 5 a 25 días indicaron que por vía intravenosa el zoledronato es irritante e induce reacciones dermatológicas locales cuando se inyecta repetidamente.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Administración intravenosa:

• Adultos: La dosis recomendada en hipercalcemia (concentración corregida de calcio sérico respecto a la albúmina > 12,0 mg/dl ó 3,0 mmol/l) es de 4 mg de zoledronato en solución para perfusión, reconstituido y posteriormente diluido (diluido con 100 ml de cloruro sódico al 0,9 % p/V estéril o solución de glucosa al 5 % p/V), administrados como perfusión intravenosa única durante 15 minutos como mínimo. Los pacientes se deberán mantener bien hidratados antes y después de la administración del fármaco

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con procesos malignos avanzados con afectación ósea.

Administración intravenosa:

• Adultos: La dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con procesos malignos avanzados con afectación ósea es de 4 mg de zoledronato en solución para perfusión, reconstituido y posteriormente diluido (diluido con 100 ml de cloruro sódico al 0,9 % p/V o solución de glucosa al 5 % p/V), administrados como perfusión intravenosa durante 15 minutos como mínimo cada 3 ó 4 semanas. Deberá administrarse a los pacientes diariamente un suplemento oral de calcio de 500 mg y 400 UI de vitamina D.

Cuando se inicia el tratamiento con zoledronato en pacientes hipercalcemia inducida por tumores, con mieloma múltiple o con lesiones metastásicas óseas de tumores sólidos, se deberá determinar la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (CrCl). El CrCl se calcula a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft- Gault. No se recomienda el zoledronato en los pacientes que presenten insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min). En los pacientes con insuficiencia renal moderada, las dosis de zoledronato se deberán reducir de acuerdo con las siguientes pautas:

CrCl > 60 ml/ml: 4 mg;
CrCl 50-60: 3.5 mg;
CrCl 40-59: 3.3mg;
CrCl 30-39: 3 mg.

Una vez iniciado el tratamiento deberá medirse la creatinina sérica antes de cada dosis de zoledronato y y el tratamiento deberá interrumpirse si se observa un deterioro de la función renal.

Prevención de fracturas óseas en mujeres con osteoporosis post-menopáusica:

Administración intravenosa:

• Adultos: se han administrado dosis de 5 mg de zoledronato por infusión intravenosa en 15 minutos, una vez al año, a mujeres con osteoporosis postmenopaúsica. En un estudio de 3 años, el zoledronato aumentó de forma significativa la masa ósea vertebral y de la cadera, reduciendo en un 70% el número de fracturas en comparación con el placebo

Tratamiento de la enfermedad de Paget:

Administración intravenosa:

• Adultos: se han utilizado dosis únicas de 4 o 5 mg administradas por infusión intravenosa en 15 minutos. En particular las dosos de 5 mg ocasionan una respuesta terapeútica en el 96% de los pacientes en comparación con el 76% en los tratados con dosis orales de 30 mg de risedronato durante 60 días.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El zoledronato está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al zoledronato o al cualquiera de los componentes de su formulación. Antes de iniciar un tratamiento, los pacientes deben ser evaluados para asegurarse de que están adecuadamente hidratados. Una vez iniciado el tratamiento se recomienda la monitorización fecuente del balance electrolítico, en particular las concentraciones séricas de calcio, magnesio y fosfatos. Los pacientes con hipercalcemia no tratada presentan generalmente algún grado de alteración de la función renal que deberá ser, igualmente, monitorizada con frecuencia. Hay que tener en cuenta, por otra parte que el zoledronato, igual que otros bifosfonatos, se ha asociado a deterioros de la función renal. Antes de un tratamiento con zoledronato se recomienda determinar los niveles de creatinina sérica. En los pacientes con insuficiencia leve o moderado que sean tratados para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto también pueden producirse aumentos de la creatinina sérica, aunque con menor frecuencia, recomendándose para estos pacientes comenzar el tratamiento con las dosis más bajas de zoledronato.

Si durante el tratamiento con el zoledronato se evidenciara un empeoramiento de la función renal, se deberá discontinuar el tratamiento, reanudándose este sólo cuando el valor de creatina sea + 10% del valor basal.

Debe evitarse una sobrehidratación en los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca para evitar la formación de edemas.

No se recomienda la administración de zoledronato a pacientes con insuficiencia hepática grave debido al número insuficiente de pacientes con esta condición tratados con el fármaco.

El zoledronato se clasifica dentro del grupo C de riesgo en el embarazo. No existen datos adecuados del uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas y en estudios de reproducción en animales se observó distocia a la dosis mínima ensayada en rata (0,01 mg/kg de peso corporal). No se conoce el riesgo potencial en humanos. Por este motivo, se recomienda no administrar el zoledronato durante el embarazo.

Se desconoce si el zoledronato se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda no utilizarlo mujeres en periodo de lactancia.

INTERACCIONES

No se han llevado a cabo estudios específicos para comprobar posibles interacciones del zoledronato con otros fármacos. En efecto, su limitada unión a las proteínas del plasma, el hecho de que prácticamente no se metabolice y la nula inhibición o inducción de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11) hacen muy poco probable una posible interacción con otros fármacos.

Como ocurre con otros bifosfonatos, el zoledronato no se debe mezclar con infusiones conteniendo calcio debido a que forma con este catión complejos insolubles

La administración concomitante de fármacos antitumorales, diuréticos, antibióticos y analgésicos en los estudios clínicos no ha evidenciado ningún tipo de interacción. Sin embargo, los efectos nefrotóxicos de algunos fármacos (por ejemplo los antibióticos aminoglucósidos) pueden ser potenciados la propia toxicidad renal del zoledronato.

REACCIONES ADVERSAS

La frecuencia de las reacciones adversas ocasionadas por el zoledronato es similar a la observada con otros bifosfonatos. Estas reacciones afectan a aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con la dosis de 4 mg. La administración intravenosa se ha asociado comúnmente con un síndrome similar a la gripe en aproximadamente el 9% de los pacientes, incluyendo dolor óseo (9,1%), fiebre (7,2%), fatiga (4,1%) y escalofríos (2,9%). Ocasionalmente se han descrito casos de artralgia y mialgia (3%) No se dispone de información sobre la reversibilidad de estas reacciones adversas.

Con frecuencia, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de las concentraciones séricas de fosfato (en aproximadamente el 20% de los pacientes), el cual es asintomático y no requiere tratamiento. El calcio sérico puede descender hasta concentraciones hipocalcémicas asintomáticas en aproximadamente el 3% de los pacientes.

Se han descrito reacciones gastrointestinales, como náuseas (5,8%) y vómitos (2,6%), después de la perfusión intravenosa de zoledronato. Ocasionalmente también se han observado reacciones locales en el punto de la inyección, como enrojecimiento o tumefacción y/o dolor. En el 1,5% de los pacientes tratados con zoledronato 4 mg se ha descrito anorexia. Se han observado pocos casos de erupción o prurito (inferior al 1%).

Al igual que con otros bifosfonatos, se han descrito casos de conjuntivitis en aproximadamente el 1% de los pacientes.

Ha habido algunos casos de disfunción renal, (2,3%) a pesar de que la etiología parece ser en muchos casos multifactorial.

Se ha descrito casos de anemia grave (Hb < 8,0 g/dl) en el 5,2% de los pacientes tratados con zoledronato en comparación con el 4,2% de los pacientes con placebo.

SOBREDOSIS

La experiencia clínica en el caso de sobredosis de zoledronato es limitada. Una paciente con cáncer de mama que recibió por error una dosis de 48 mg (en lugar de 4 mg) experimentó una hipertermia a los dos día de la infusión sin otros problemas adicionales. Por el contrario, un paciente con linfoma no-Hodgkin que fué tratado con 4 dosis de 4 mg en días sucesivos experimentó parestesias y un aumento de las transaminasas. En los estudios clínicos controlados se observó que la infusión del zoledronato en 5 minutos aumentaba el riesgo de toxicidad renal en comparación con la infusión de la misma dosis administrada en 15 minutos. La dosis de 8 mg, administrada en 15 minutos aumenta el riesgo de nefrotoxicidad sin beneficios clínicos adicionales

PRESENTACION

Zometa, vial conteniendo 4 mg de zoledronato anhidro. NOVARTIS

REFERENCIAS

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