DESCRIPCION
La zotepina es un antipsicótico atípico que ha demostrado ser tan efectivo como el haloperidol y la clorpromacina en el tratamiento de la esquizofenia con síntomas positivos y síntomas negativos. También mejora la función cognitiva.
Mecanismo de acción: la zotepina muestra una alta afinidad hacia los receptores serotoninérgicos 5HT2A y 5HT2C y para los receptores dopaminérgicos D2, D3, D1 y D4.2. Su metabolito más importante, la nor-zotepina, muestra la misma actividad que el fármaco nativo. Además, la zotepina es un potente inhibidor de la recaptación de norepinefrina y, en los animales de laboratorio es tan efectivo como el haloperidol y más potente que la clozapina en como inhibidor de la conducta animal provocada por los antagonistas NMDA como el MK-801.
La administración de la zotepina a los animales de laboratorio muestra efectos dicotómicos: en dosis bajas, el fármaco aumenta la actividad dopaminérgica, mientras que en dosis elevadas muestra un efecto inhibidor de la transmisión mediada por este neurotransmisor. La administración intraperitoneal de zotepina produce un aumento bifásico de los niveles extracelulares de norepinefrina en la corteza frontal de las ratas. Los efectos proconvulsivantes de la zotepina en los modelos farmacológicos fueron similares a los del haloperidol.
En el ser humano, la actividad neuroendocrina de la zotepina ha sido estudiada mediante la determinación de los niveles de prolactina. Es bien sabido que, debido a su actividad antiserotoninérgica, los fármacos antipsicóticos aumentan los niveles de prolactina. Igual que en algunos modelos en animales, la zotepina muestra unos efectos duales: con dosis elevadas, la zotepina actúa como un antagonista de los receptores de serotonina, mientras que a dosis baja puede actuar bien como un antagonista serotoninérgico o como un agonista de los receptores de dopamina.
Farmacocinética: después de la administración de una dosis única de 50 mg se obtienen unas concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 3 a 4 horas, aunque en algunos casos de ha observado un segundo pico a las 10-12 horas lo que sugiere una posible circulación enterohepática. Las concentraciones plasmáticas de la zotepina no están correlacionadas con su eficacia terapéutica en los pacientes con esquizofenia. El fármaco experimenta un extenso metabolismo por N-desmetilación, hidroxilación aromática y S-oxidación. Solo el 0.03 al 0.07% de la dosis administrada aparece en la orina como fármaco nativo. El metabolito más importante es la N-desmetilzotepina (norzotepina). No se ha observado acumulación del fármaco después de dosis repetidas, ni tampoco inducción enzimática. Las concentraciones plasmáticas son sustancialmente más elevadas en las personas mayores de 70 años que en los pacientes más jóvenes.
Se desconocen cuales son los sistemas enzimáticos que intervienen en el metabolismo de la zotepina. Algunos autores han sugerido una implicación de los sistemas CYP2C19 o CYP3A4 dado que la coadministración de la zotepina con benzodiazepinas aumenta sus niveles plasmáticos. Sin embargo, estas vías metabólicas no ha podido ser demostradas cuando el fármaco se estudio en voluntarios. In vitro, se ha comprobado que la N-desmetilzotepina es producida a través las CYP1A2 y CYP3A4. Los resultados de los estudios in vitro sugiere un potencial de interacción bajo entre la zotepina y la imipramina.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento
de la esquizofenia:
Administración oral:
- Adultos: el tratamiento con zotepina debe iniciarse con dosis de 75 a 150 mg/día repartidos en 3 administraciones. Estas dosis de pueden aumentar progresivamente hasta un máximo de 300 mg/día. En los pacientes internados muy graves, se puede llegar hasta un máximo de 450 mg/día.
- Ancianos: en los pacientes de mayor edad, o enfermos con insuficiencia hepática o renal, se aconseja iniciar el tratamiento con dosis de 25 mg dos veces al día, aumentando progresivamente la dosis hasta un máximo de 175 mg/día. Además, e aconseja vigilar la tolerabilidad debido a que las concentraciones plasmáticas suelen ser mayores que en los pacientes más jóvenes.
- Jóvenes: no se recomienda la administración de este fármaco a pacientes < 18 años
Prevención de crisis o recaídas:
Administración oral:
- Adultos: se han utilizado dosis de 75 a 450 mg/día durante períodos de hasta 52 semanas, siendo las dosis más frecuentes las 150 mg/día. Se observó una reducción de los índices psicóticos de un 20% durante toda la duración del estudio. Sin embargo, el aumento en las dosis de zotepina estuvo asociado a un aumento de las dosis de otros antipsicóticos concomitantes.
Son insuficientes las evidencias acerca de la eficacia de la zotepina en pacientes con esquizofrenia refractaria o con intolerancia a las medicaciones antipsicóticas convencionales.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La zotepina está contraindicada en los pacientes que hayan mostrado una hipersensibilidad al fármaco o a otros antipsicóticos similares y en la intoxicación por sustancias psicoactivas como el alcohol, los opiáceos o hipnóticos y en los pacientes que muestren algún desorden hematopoyético.
Está relativamente contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y hepática, tumores que secreten prolactina, hiperprolactinemia, feocromocitoma, asma bronquial, glaucoma de ángulo estrecho, obstrucciones gastrointestinales, enfermedad de Parkinson, hipertensión o hipotensión, epilepsia y desórdenes de la vejiga urinaria.
La zotepina puede producir somnolencia, lo que se deberá advertir a los pacientes que conduzcan o manejen maquinaria pesada. Cuando la zotepina se administra en dosis > 300 mg conjuntamente con otros fármacos psicóticos se recomienda la monitorización periódica con EEG.
La zotepina puede ocasionar una prolongación del intervalo QT y puede producir un aumento de la frecuencia cardiaca. Se recomienda la realización de un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento en todos los pacientes que presentan algún riesgo.
Debido a sus efectos bloqueantes a-adrenérgicos, la zotepina pueda ocasionar hipotensión ortostática. Se deberán tomar precauciones en pacientes que estén medicados con fármacos antihipertensivos o vayan a recibir anestésicos generales. Debido a sus efectos uricosúricos, la zotepina no se debe administrar a enfermos con gota o con historia de nefrolitiasis.
La zotepina rebaja el umbral convulsivo, y no se debe administrar a pacientes con historia de epilepsia u otros desórdenes convulsivos. Se deberán tomar precauciones si se administra con otros fármacos que reducen el umbral convulsivo.
La zotepina esta totalmente contraindicada en el embarazo y la lactancia. La mujeres en edad de procrear deberán adaptar medidas contraceptivas adecuadas para evitar un embarazo.
INTERACCIONES
La administración de benzodiazepinas (como el flunitrazepam, etizolam, cloxazolam, diazepam o nitrazepam) concomitantemente con dosis de 50 a 100 mg/día de zotepina aumentó significativamente los niveles plasmáticos de esta última en comparación con los pacientes que no recibieron las benzodiazepinas. Sin embargo, se desconoce la relevancia de esta interacción. De igual forma, la administración concomitante de fluoxetina y zotepina aumentó significativamente los niveles plasmáticos de esta última. Se recomiendan precauciones si se administran al mismo tiempo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y la zotepina.
Es frecuente el uso de fármacos anticolinérgicos para controlar los síntomas extrapiramidales producidos por los fármacos antipsicóticos. La administración concomitante de zotepina con biperiden (6 mg/día) o piroheptina (12 mg/día) no afectó de forma significativa los parámetros farmacocinéticos ni la eficacia de la zotepina.
REACCIONES ADVERSAS
En general, la zotepina es mejor tolerada que otros antipsicóticos comunes. Los síntomas extrapiramidales ocurren en un 10% de los pacientes aproximadamente en comparación con el 50 a 75% en los pacientes tratados con haloperidol o clorpromacina. La zotepina tiene un cierto potencial proconvulsivo: con las dosis de 300 mg/día, aproximadamente el 1% de los pacientes muestran convulsiones.
Los efectos adversos más frecuentes comunicados con la zotepina son insomnio, somnolencia y ansiedad. Otros efectos adversos incluyen sequedad de boca, diarrea, constipación, disartria y aumento de peso. En comparación con el haloperidol, la zotepina muestra una menor incidencia de insomnios y una mayor incidencia de sequedad de boca. En un estudio en 110 pacientes el aumento medio de peso fue de 3.6 kg en los pacientes tratados con zotepina frente a sólo 1.3 kg en los pacientes tratados con antipsicóticos tradicionales.
La zotepina puede ocasionar un aumento moderado de las transaminasas, hiperprolactinemia y una reducción del ácido úrico plasmático con uricosuria.
PRESENTACION
ZOLEPTIL, comp de 25, 50 y 100 mg (ORION Pharmaceuticals)
REFERENCIAS
- RM Bonelli, G Niederwieser, T Lahousen, P Hofmann. Zotepine in Huntington’s disease. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2003; 18: 227–229.
- M Balestrieri, C Vampini, C Bellantuono: Efficacy and Safety of Novel Antipsychotics. A Critical Review. Hum Psychopharmacol Clin Exp. (2000) vol 15: 499-512
- SJ Cooper, A Butler, J Tweed, C Welch, J Raniwalla:Zotepine in the prevention of recurrence: a randomised, double-blind,placebo-controlled study for chronic schizophrenia. Psychopharmacology (2000) 150:237–243
- A Prakash, HM
Lamb: Zotepine. A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic
Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Schizophrenia.
CNS Drugs 1998 Feb; 9 (2): 153-175 (ref.4)
