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DESCRIPCION
La
vía de señalización hedgehog (HH) así llamada
por el aspecto externo, parecido a un erizo, de un gen de la larva de
la mosca mutante debido a la disposición de los dentículos
que fue el primero en ser descubierto) desempeña una importante
función reguladora del crecimiento en los primeros años
de vida, pero pierde actividad en los adultos. Sin embargo su anómala
activación puede ocasionar tumores como ocurre en el carcinomabasocelular,
constituyéndose así en una diana paratratamientos contra
estos tumores.
En ese sentido el vismodegib se diseñó para inhibir demanera
selectiva la vía deseñalización de Hedgehog y se
ha convertido en el primer inhibidor aprobado.
El vismodegib es una molécula pequeña, inhibidor de la
ruta de Hedgehog, disponible por vía oral. Se utiliza en el tratamiento
del carcinoma de células basales.
Mecanismo
de acción: La ruta de señalización de Hedgehog,
a través de la proteína transmembrana Smoothened (SMO),
guía la activación y la localización nuclear de
los factores de transcripción del oncogen asociados a glioma
(GLI) y la inducción de los genes diana Hedgehog. Muchos de estos
genes están involucrados en la proliferación, supervivencia
y diferenciación. El vismodegib se une e inhibe la proteína
SMO por lo que bloquea la señal de transducción Hedgehog.
Farmacocinética:
el vismodegib es un compuesto altamente permeable con baja solubilidad
acuosa. La biodisponibilidad absoluta después de una dosis única
de vismodegib es 31,8 (14,5)%. La absorción es saturable como
como muestra la falta de un incremento proporcional de la dosis en la
exposicion después de una única dosis de 270 mg y 540
mg de vismodegib. En el estado estacionario, la farmacocinetica de vismodegib
no se ve afectada por la comida.
El volumen de distribución del vismodegib es bajo, oscilando
desde 16,4 a 26,6 L. El vismodegib se une extensamente a las proteínas
plasmáticas humanas (97%), en particular a la albúmina
sérica humana y a la a1-glicoproteína ácida. Las
concentraciones de vismodegib estan fuertemente correlacionadas con
los niveles de a-1-glicoproteina ácida.
El
vismodegib se elimina lentamente por metabolización y excreción
del medicamento original. El Vismodegib es encuentra predominantemente
en el plasma, metabolizándose por oxidacion, glucuronidación
y una escisión del anillo de piridina. Los dos metabolitos oxidativos
más abundantes recuperados en heces se producen in vitro por
las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4/5.
Despues
de una administracion oral de una dosis vismodegib marcado con 14-C,
es lentamente eliminado recuperándose en la mayor parte de la
radioactividad (82%), con un 4,4% de la dosis administrada recuperada
en orina. El vismodegib y sus metabolitos se eliminan principalmente
por via hepática.
Despues
de dosis múltiples diarias, la farmacocinetica de vismodegib
comienza a ser no lineal debido a una absorcion y una union proteínas
saturables Despues de una dosis unica, vismodegib tiene una semivida
terminal de 12 dias. La semi-vida aparente del vismodegib en estado
estacionario se estima que sea de 4 dias con una dosis diaria continua.
Hay una acumulacion de concentraciones plasmatica total de vismodegib
de 3 veces sobre una dosis diaria continua.
In
vitro, el vismodegib inhibe la UDP-Glucuronosil-transferasa-2B7 (UT2B7,
enzima que conjuga y elimina xenobióticos potentialmente tóxicos)
y no se excluye que la inhibicion pueda ocurrir in vivo en el intestino.
Toxicidad:
en los estudios de a dosis repetidas toxicidad a dosis repetida en ratas
y perros se observaron manifestaciones inespecíficas de toxicidad
incluyendo disminución en la ganancia de peso corporal y consumo
de alimentos. Otros hallazgos adicionales a exposiciones clínicamente
relevantes incluyeron cambios fecales; espasmos del músculo esquelético
o temblores; alopecia; hinchazón; hiperqueratosis folicular;
inflamación en las almohadillas de las patas e incremento del
colesterol LDL y HDL. En algunos perros se observó un descenso
en el hematocrito o en el recuento de plaquetas.
No
se han llevado a cabo ensayos no clínicos dedicados a evaluar
la carcinogenicidad del vismodegib. Sin embargo, se observó pilomatricoma
(un tumor cutáneo benigno) en la semana 26 en los estudios de
toxicidad en ratas.
El
vismodegib no es clastogénico en la los ensayps estandar mutagénesis
(test de Ames de mutación inversa en bacterias, ensayo de aberración
cromosómica en linfocitos humanos y test in vivo en micronúcleos
de la médula ósea de ratas.
La fertilidad masculina y femenina puede verse irreversiblemente comprometida
por el tratamiento con vismodegib. Se observó degeneración
de las células germinales e hipospermia en los estudios de toxicidad
en perros a las 4 semanas pero no en los estudios de larga duración
con perros ancianos. En un estudio de toxicidad en ratas en la semana
26 no se demostró que el descenso en el número de cuerpos
lúteos en el ovario y el descenso en el porcentaje significativo
de los espermatozoides móviles fuera reversible al final del
período de 8 semanas de recuperación.
El
vismodegib atraviesa la placenta y es gravemente tóxico para
los fetos. En los fetos de rata se observaron malformaciones, incluyendo
anomalías craneofaciales, perineo abierto y ausencia de dedos
y/o dedos fusionados.
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Tratamiento
del carcinoma de células basales metástasico sintomático
o carcinoma de celulas basales localmente avanzado:
