VORICONAZOL EN VADEMECUM

VORICONAZOL

	DESCRIPCION El voriconazol es un fármaco antifúngico del grupo de los derivados triazólicos. Se utiliza por vía oral e intravenosa en el tratamiento de infecciones sistémicas o producidas por hongos resistentes. Mecanismo de acción: el mecanismo de acción principal del voriconazol esla inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. El es más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos, incluído el hombre. El voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifungica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Ademas, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los fármacos antifungicos existentes.pp. Otras infecciones micóticas en las que el voriconazol es eficaz incluyen casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii. Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clinicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoria de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 mg/ml. Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patogenos siguientes, si bien se desconoce el significado clinico: Curvularia spp. y Sporothrix spp. Farmacocinética: después de la administración oral el voriconazol se absorbe rápida y casi completamente alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta del voriconazol tras la administracion oral es del 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmax y el AUC se reducen en un 34% y 24%, respectivamente. La absorción del voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico. La farmacocinetica de voriconazol es no lineal debido a la saturacion de su metabolismo y al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposicion superiores a los proporcionales. El volumen de distribución del voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6L/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a las proteínas plasmáticas es del 58%. El voriconazol atraviesa la barrera hematoencefálica obteniéndose niveles detectabbles en el líquido cefalorraquíneo. El voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. En particular la CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol mostrando a un polimorfismo genético. Así, el 15-20% de la población asiática son metabolizadores lentos mientras que en los sujetos de raza caucasica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los metabolizadores lentos tienen una exposicion a voriconazol (AUC) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rapidos homocigóticos. El metabolito principal del voriconazol es el N-oxido, que representa un 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima. El voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina. Tras la administracion de una dosis marcada con 14-C de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administracion intravenosa de dosis multiples y el 83% tras la administracion oral de dosis multiples. La mayor parte (> 94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administracion tanto oral como intravenosa. La semi-vida de eliminacion de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por via oral). En las mujeres jóvenes tratadas por vía oral la Cmax y el AUC fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanos jovenes (18-45 años). Por el contrario no hay diferencias significativas en la farmacocinética entre los pacientes varones y las mujeres pacientes de edad avanzada sanas. Aunque se ha observado una relación entre las concentraciones plasmaticas y la edad, el perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jovenes y pacientes de edad avanzada es similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada. Tras una dosis oral única de 200 mg de voriconazaol, el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con funcion hepatica normal. La union a proteinas plasmaticas de voriconazol no se vio afectada por la insuficiencia hepatica. Igualmente, tras dosis multiples administradas por via oral, el AUCä fue similar en sujetos concirrosis hepatica moderada (Child Pugh B) a los que se administro una dosis de mantenimiento de 100mg dos veces al dia y en los sujetos con funcion hepatica normal a los que se administraron 200 mg dos veces al dia. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C). Toxicidad: los estudios de carcinogénesis de dos años de duración en ratas con dosis de 6, 18 o 50 mg/kg/día de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana de la toxicidad. La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros fármacos antifúngicos. Se detectaron adenomas hepatocelulares en las hembras a 50 mg/kg y carcinomas hepatocelulares se encontraron en los machos con las dosis de 6 y 50 mg / kg. Los ratones recibieron dosis orales de 10, 30 o 100 mg / kg de voriconazol durante dos años, detectándose adenomas hepatocelulares en machos y hembras y carcinomas hepatocelulares en los machos. En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos. El voriconazol demostró actividad clastogénica (principalmente roturas de cromosomas) en cultivos de linfocitos humanos in vitro. El voriconazol no fue genotóxico en el ensayo de Ames, ensayo de CHO, el ensayo de micronúcleos en el ratón o la prueba de la reparación del ADN (ensayo de síntesis de ADN no programada). En los estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia, con laconsecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre elparto están probablemente mediados por mecanismos específicos en cada especie, implicando una reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros fármacos antifúngicos azólicos. La administración de voriconazol no induce alteraciones en la fertilidad de ratas macho y hembra en exposiciones similares a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas.
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Tratamiento de aspergilosis invasiva que implique una posible amenaza para la vida: Administración intravenosa: Adultos y adolescentes: el tratamiento debe iniciarse con una dosis de voriconazol intravenoso (6 mg/kg) cada 12 horas durante 24 horas. Las dosis de mantenimiento son de 4 mg/kg dos veces al día. En cuanto que sea posible, los pacientes deben ser transferidos a un tratamiento oral. Niños y adolescentes de < 50 kg: la dosis de carga es de 9 mg/kg cada 12 horas durante el primer día. La dosis de mantenimiento, si los pacientes no pueden ser transferidos a un tratamiento oral, es de 8 mg/kg dos veces al día Administración oral: Adultos y adolescentes de > 40 kg de peso: la dosis inicial es de 400 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 200 mg dos veces al día. Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. Adultos y adolescentes de < 40 kg de peso: a dosis inicial es de 200 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 100 mg dos veces al día. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarsea 150 mg dos veces al día Niños de 2 a 12 años de < 50 kg de peso: después de un día bajo tratamiento intravenoso, la dosis de mantenimiento de 9 mg/kg dos veces al día sin sobrepasar los 350 mg dos veces al día Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos: Administración oral: Adultos y adolescentes de > 40 kg de peso: la dosis inicial es de 400 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 200 mg dos veces al día. Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. Adultos y adolescentes de < 40 kg de peso: a dosis inicial es de 200 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 100 mg dos veces al día. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarsea 150 mg dos veces al día Niños de 2 a 12 años de < 50 kg de peso: después de un día bajo tratamiento intravenoso, la dosis de mantenimiento de 9 mg/kg dos veces al día sin sobrepasar los 350 mg dos veces al día Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol: Administración oral: Adultos y adolescentes de > 40 kg de peso: la dosis inicial es de 400 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 200 mg dos veces al día. Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. Adultos y adolescentes de < 40 kg de peso: a dosis inicial es de 200 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 100 mg dos veces al día. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarsea 150 mg dos veces al día Niños de 2 a 12 años de < 50 kg de peso: después de un día bajo tratamiento intravenoso, la dosis de mantenimiento de 9 mg/kg dos veces al día sin sobrepasar los 350 mg dos veces al día Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp: Administración oral: Adultos y adolescentes de > 40 kg de peso: la dosis inicial es de 400 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 200 mg dos veces al día. Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. Adultos y adolescentes de < 40 kg de peso: a dosis inicial es de 200 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 100 mg dos veces al día. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarsea 150 mg dos veces al día Niños de 2 a 12 años de < 50 kg de peso: después de un día bajo tratamiento intravenoso, la dosis de mantenimiento de 9 mg/kg dos veces al día sin sobrepasar los 350 mg dos veces al día.
	CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS El voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. Se recomienda tener precaución al prescribir el voriconazol a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos. Se ha asociado una prolongación del intervalo QT con el voriconazol. Aunque raramente se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes tratados con voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipokaliemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuído a la aparición de estos casos, el voriconazol deberá ser administrado con precaución a estos pacientes. Algunas situaciones potencialmente proarrítmicas tales como prolongación del intervalo QT adquirida o congénita, cardiomiopatía en particular con insuficiencia cardiaca asociada, bradicardia sinusal y arritmias sintomáticas son especialmente delicadas. Se han descrito ocasionalmente reacciones hepáticas graves, incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, e incluso letalidad). Estos casos tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Se debe controlar la función hepática en los pacientes tratados con voriconazol al inicio del tratamientoy, al menos, una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. Si el tratamiento se prolongase la frecuencia del control clínico puede reducirse a 1 vez al mes siempre que no se produzcan cambios en las pruebas de función hepática. Si se produjera una elevación considerable en las pruebas de función hepática, deberá suspenderse el voriconazol, a menos que la valoración médica del balance beneficio-riesgo deltratamiento para el paciente justifique la prolongación de su uso.
	El voriconazol se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo, pudiendo causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los animales, la administración de voriconazol se asoció con teratogenicidad, embriotoxicidad, el aumento de la duración de gestación, distocia y embriomortalidad. Si se usa este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Se desconoce si el voriconazol se excreta en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con este fármaco.
	Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes, algunos de los cuales habían comunicado anteriormente reacciones fototóxicas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe considerar la retirada del tratamiento del voriconazol en caso de identificarse lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas.
	INTERACCIONES La administración concomitante con sustratos de la isoenzima l CYP3A4 del citocromo Pa450 tales como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con voriconazol debe ser evitada, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estosfármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes. La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, debe ser evitada ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa. La administración concomitante con altas dosis de efavirenz (400 mg o superiores una vez al día) ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos en este rango de dosis. La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis La administración concomitante con alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo. La administración concomitante con sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa.
	El uso concomitante con la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) [inductor del CYP450 e inductor de gp-P] está contraindicado con el voriconazol, debido a la reducción de casi un 60% en la exposición plasmática al antifúngico, lo que podría resultar en un fracaso terapeútico.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente sobre un total de unos 2000 pacientes fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, nauseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico y dolor abdominal. Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo. Clasificadas según los órganos diana y las frecuencias las reacciones adversas descritas son las siguientes: Infecciones e infestaciones: frecuentes: gastroenteritis, enfermedad de tipo gripal; raras: colitis pseudomembranosa Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: pancitopenia, depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, anemia, púrpura; poco frecuentes: coagulación intravascular diseminada, agranulocitosis, linfadenopatía, eosinofilia. Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: sinusitis; poco frecuentes: reacción anafilactoide, hipersensibilidad. Trastornos endocrinos: frecuentes: hipoglucemia, hipopotasemia; poco frecuentes: insuficiencia suprarrenal; raras: hipertiroidismo, hipotiroidismo Trastornos psiquiátricos: frecuentes: depresión, alucinaciones, ansiedad; raras: insomnio Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes: mareos, estado confusional, temblores, agitación, parestesia; poco frecuentes: edema cerebral, ataxia, diplopía, vértigo, hipoestesia; raras: convulsiones, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barre, síntomas extrapiramidales, neuropatía periférica Trastornos oculares: muy frecuentes: alteración de la visión (incluida visión borrosa, cromatopsia y fotofobia); poco frecuentes: papiledema, neuritis óptica, nistagmo, escleritis, blefaritis; raras: atrofia óptica, hemorragia de la retina, movimiento oculógiro, opacidad corneal. Trastornos del oído y del laberinto: raras: hipoacusia, tinnitus Trastornos cardíacos: muy frecuentes: edema periférico; poco frecuentes: fibrilación ventricular, arritmia ventricular, síncope, arritmia supraventricular, taquicardia supraventricular, taquicardia, bradicardia; raras: torsades de pointes, taquicardia ventricular, bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal Trastornos vasculares: frecuentes: tromboflebitis, hipotensión, flebitis; raras: linfangitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar, dificultad respiratoria, dolor torácico Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea; poco frecuentes: pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glositis, lengua hinchada, dispepsia, estreñimiento; raras: disgeusia. Trastornos hepatobiliares: frecuentes: ictericia, ictericia colestática; poco frecuentes: insuficiencia hepática, hepatitis, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis; raras: coma hepático. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: erupción/exantema; frecuentes: dermatitis exfoliativa, edema facial, reacción fototóxica, erupción maculopapular, erupción macular, erupción papular, queilitis, prurito, alopecia, eritema; poco frecuentes: síndrome de Stevens-Johnson, edema angioneurótico, dermatitis alérgica, urticaria, hipersensibilidad medicamentosa, psoriasis; raras: necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide, pseudoporfiria, carcinoma de células escamosas Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: dolor de espalda; poco frecuentes: artritis; raras: hipertonía muscular, periostitis Trastornos renales y urinarios: frecuentes: fallo renal agudo, hematuria: poco frecuentes: proteinuria, nefritis; raras: necrosis tubular renal. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: pirexia; frecuentes; reacción local o inflamación en el lugar de inyección, escalofríos, astenia Exploraciones complementarias: frecuentes: pruebas de función hepática elevadas (incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), niveles aumentados de creatinina en sangre; poco frecuentes: prolongación del intervalo QT corregido en electrocardiograma, niveles aumentados de urea en sangre, niveles aumentados de colesterol.
	No se conoce ningún antídoto frente al voriconazol. El voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo.
	PRESENTACION VFEND, comp. 50 y 200 mg; Vial 200 mg,
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	Monografía creada el 12 de octubre de 1014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).