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DESCRIPCION
La vincristina
es un alcaloide antitumoral extraído de la Vinca rosae Linn,
(Catharanthus rosea, hierba de la doncella). La vincristina
muestra una estructura química y unos efectos antitumorales similares
a los de la vinblastina, pero su toxicidad y espectro de actividad difiere
considerablemente. La vincristina nuestra una mayor retención
celular, lo que podría explicar su mayor potencia cuando de administra
en forma de un bolo, mientras que ambos fármacos muestran la
misma citotoxicidad cuando las células son expuestas durante
períodos prolongados. El factor limitante de los tratamientos
con vincristina es su neurotoxicidad, a diferencia de otros alcaloides
de la vinca que son preferentemente mielosupresores. Esta diferencia
en el perfil toxicológico de la vincristina se debe a que esta
se fija a los microtúbulos de los axones. La vincristina se utiliza
en el tratamiento de numerosos procesos malignos como la leucemia linfoblástica
aguda, el carcinoma de mama, la enfermedad de Hodgkin, el mieloma múltiple,
los sarcomas osteogénicos o de los tejidos blandos y los tumores
cerebrales.
Mecanismo
de acción: como los demás alcaloides de la vinca,
la vincristina ejerce sus efectos citotóxicos interfiriendo con
los microtúbulos que forman los haces mitóticos durante
la metafase, interrumpiendo el ciclo celular. Los alcaloides de la vinca
se unen a las subunidades a y b
de la tubulina en la fase S del ciclo. En consecuencia, la tubulina
no se puede polimerizar para formar los microtúbulos que intervienen
en varias funciones celulares, entre las que destacan la formación
del huso mitótico, el desplazamiento de transmisores en los axones,
etc. Las estructuras microtubulares sufren un proceso de agregación
en espirales o protofilamentos que experimentan una desintegración
creciente. Los puntos de fijación de los alcaloides de la vinca
en las subunidades de tubulina son diferentes de los que utilizan los
taxanos y la colchicina.
El efecto
más evidente y principal responsable (aunque quizá no
único) de la acción antitumoral de la vincristina es la
detención de la mitosis en metafase, con dispersión y
desorganización del material cromosómico. El momento de
máxima sensibilidad celular a la exposición de los alcaloides
de la Vinca es la fase última o tardía de la fase M. La
resistencia celular puede deberse a incapacidad de los alcaloides para
penetrar en las células por carencia del sistema transportador
o a una disminución en la capacidad de fijación a la tubulina.
Además
de sus efectos sobre la tubulina tienen otros efectos que pueden estar
relacionados o no con su actividad sobre la tubulina. Algunos de estos
efectos son una competición para el transporte de aminoácidos
dentro de las células, inhibición de la síntesis
de purinas, inhibición de las síntesis de DNA, RNA y proteínas,
inhibición de la glucólisis, y destrucción de la
integridad de la membrana. Las diferencias en los efectos citotóxicos
de los diferentes alcaloides de la Vinca pueden ser debidas a diferencias
en la retención de las moléculas dentro de la célula
cancerosa o a su farmacocinética. La resistencia a la vincristina
y otros alcaloides de la vinca se debe a la sobreexpresión por
parte de las células tumorales del llamado gen mdr-1 (gen de
resistencia multidroga,(MDR) que codifica una glicoproteína de
membrana (P-gp) que se comporta como una bomba extractora de moléculas
de alcaloides. El grado de resistencia es proporcional a la cantidad
de P-gp sintetizada por las células tumorales. La P-gp se expresa
en numerosos cánceres incluyendo el carcinoma renal, cáncer
de colon, leucemias, mieloma múltiple y linfomas. Existe además
un segundo mecanismo de resistencia consistente en la alteración
de las subunidades de tubulina, que reducen su afinidad hacia los antitumorales
de la vinca y aumentan la resistencia a la desagregación de los
microtúbulos. Este mecanismo de resistencia pueden conferir sensibilidad
hacia los taxanos que inhiben la desagregación de los microtúbulos.
Farmacocinética:
la vincristina se administra exclusivamente por vía parenteral.
La vincristina se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y
se fija rápidamente a los eritrocitos y plaquetas. Se admite
que el fármaco experimenta una cinética tricompartimental,
con semividas plasmáticas de 0.8, 7.4 y 164 min. La vincristina
no atraviesa la barrera hematoencefálica, no siendo aclarada
del líquido cefalorraquídeo, por lo que la administración
intratecal accidental produce inexorablemente la muerte del paciente.
Aproximadamente
el 50% de la dosis es metabolizada en el hígado, siendo excreta
en su mayor parte en la bilis y las heces, bien como fármaco
nativo, bien en forma de metabolitos. El 66% de la dosis es eliminada
por vía biliar en las 72 horas siguientes a su administración.
La semi-vida final de eliminación oscila entre 23 y 85 horas.
Esta larga semi-vida de eliminación es la responsable de que
las dosis repetidas de vincristina induzcan neurotoxicidad, por producirse
acumulación del fármaco.
Debido
a su extensa eliminación por vía biliar, los pacientes
con obstrucciones biliares pueden necesitar un reajuste de la dosis.
Se utiliza usualmente una reducción del 75% de la dosis cuando
los niveles de bilirrubina directa son > 3 mg/dL.
In vitro,
concentraciones de vincristina 100 nM durante 3 horas o 10 nM durante
6-12 horas destruyen el 50% de las células tumorales. La mayor
parte de los regímenes de tratamiento en los que la vincristina
se administra como un bolo, consiguen concentraciones plasmáticas
de fármaco mayores (200 -400 nM) aunque durante un menor tiempo
(< 2 horas). Los regímenes de tratamiento por infusión
intravenosa continua ocasionan concentraciones plasmáticas menores,
pero permite una exposición más larga del tumor al fármaco
con concentraciones por encima del nivel citotóxico.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
 Tratamiento
de la leucemia linfocítica aguda:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
1.4 mg/m2 (máximo = 2 mg) semanalmente durante 4 semanas en
la fase de inducción
- Niños
> 10 kg: 1.5—2 mg/m2 (máximo = 2 mg) semanalmente
durante la fase de inducción
- Niños<
10 kg: 0.05 mg/kg una vez a la semana, con un aumento progresivo de
la dosis hasta un máximo de 2 mg, durante la fase de inducción
Tratamiento
del glioma maligno:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg) los días 1 y
8 cada 28 días, en combinación con mecloretamina y procarbazina.
Alternativamente, los niños de > 10 kg pueden ser tratados
con 1-2 mg/m2 (máximo 2 mg) una vez a la semana durante 3-6
semanas. Los niños de < 10 kg pueden ser tratados
con una dosis inicial de 0.05 mg/kg una vez a la semana, aumentando
seguidamente las dosis hasta un máximo de 2 mg.
Tratamiento
del neuroblastoma:
Administración
intravenosa:
- Niños:
se ha utilizado una infusión continua de 1 mg/m2/día
durante 72 horas en combinación con doxorrubicina
Tratamiento
del cáncer de mama:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 1 mg los día 1 y 8 cada 4 semanas o 0.625 mg/m2
semanalmente en combinación con ciclofosfamida, metotrexato,
fluoruracilo y prednisona
Tratamiento
del cáncer de colon:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 1 mg/m2 (dosis máxima 2 mg) cada 35 días
en combinación con fluoruracilo y metil-CCNU
Tratamiento
de la enfermedad de Hodgkin:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 1.4 mg/m2 los días 1 y 8 cada 4 semanas en
combinación con mecloretamina, prednisona, y procarbazina (régimen
MOPP). En el régimen MOPP/ABV (doxorrubicina, bleomicina, y
vinblastina añadidos al régimen MMOP) la dosis de vincristina
es reducida a 1.2 mg/m2 el primer día cada 4 semanas.
Alternativamente, los niños de > 10 kg pueden recibir una
dosis de 1-2 mg/m2 una vez a la semana durante 3 a 6 semanas mientras
que los niños de < 10 kg puede recibir una dosis inicial
de 0.05 mg/kg una vez a la semana aumentando la dosis progresivamente
Tratamiento
de la púrpura idiopática trombocitopénica:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 2 mg una vez al mes hasta desaparición de los
síntomas
Tratamiento
del cáncer de células pequeñas de pulmón:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 2 mg cada 3 semanas en combinación con ciclofosfamida,
doxorrubicina o etoposide.
Tratamiento
del mieloma múltiple:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 0.4 mg/día mediante infusión i.v. continua
durante 4 días en combinación con dexametasona y doxorrubicina
(régimen VAD).
Tratamiento
del linfoma
no Hodgkin:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 1—1.4 mg/m2 (máximo 2 mg) el primer día
cada 3 o 4 semanas en combinación con otros fármacos
antineoplásicos. Alternativamente, los niños de >
10 kg pueden ser tratados con 1-2 mg/m2 (máximo 2 mg) una vez
a la semana durante 3 a 6 semanas, mientras que los niños con
< 10 kg pueden recibir una dosis de 0.05 mg/kg una vez a
la semana con un aumento progresivo de la dosis hasta un máximo
de 2 mg por dosis.
Tratamiento
del sarcoma osteogénico:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 1—1.4 mg/m2 (máximo 2 mg) el primer día
cada 3 o 4 semanas en combinación con ciclofosfamida, dacarbazina
y doxorrubicina. Alternativamente, los niños de > 10 kg
pueden ser tratados con 1-2 mg/m2 (máximo 2 mg) una vez a la
semana durante 3 a 6 semanas, mientras que los niños con <
10 kg pueden recibir una dosis de 0.05 mg/kg una vez a la semana con
un aumento progresivo de la dosis hasta un máximo de 2 mg por
dosis
Tratamiento
del sarcoma de tejidos blandos
(específica del rabdomiosarcoma):
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 1—1.4 mg/m2 (máximo 2 mg) los días y
5 cada 3 o 4 semanas en combinación con ciclofosfamida, dacarbazina
y doxorrubicina o 1.5 mg/m2 (máximo 2 mg) cada 3 o 4 semanas
en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida. Alternativamente,
los niños de > 10 kg pueden ser tratados con 1-2 mg/m2 (máximo
2 mg) una vez a la semana durante 3 a 6 semanas, mientras que los
niños con < 10 kg pueden recibir una dosis de 0.05
mg/kg una vez a la semana con un aumento progresivo de la dosis hasta
un máximo de 2 mg por dosis
Tratamiento
del cáncer de cabeza y cuello:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 1 mg los días 2 y 5 cada 3 semanas en combinación
con cisplatino y bleomicina
Tratamiento del tumor de Wilms:
Administración
intravenosa:
- Adultos
y niños: 1.5 mg/m2/dosis una vez a la semana, las semanas 2—11,
14—19, 23—28, 32—37, 41—46, 50—55, y 59—64. Otro régimen utilizado
ha sido una dosis a la semana en las semanas 2—11, 14—15, 27—28, 40—41,
y 53—54. Alternativamente, los niños de > 10 kg pueden ser
tratados con 1-2 mg/m2 (máximo 2 mg) una vez a la semana, mientras
que los niños con < 10 kg pueden recibir una dosis
de 0.05 mg/kg una vez a la semana con un aumento progresivo de la
dosis hasta un máximo de 2 mg por dosis
No se
han publicado recomendaciones específicas de tratamiento para
los enfermos con insuficiencia renal. Sin embargo, no parecen ser necesarios
reajustes en las dosis
En los
pacientes con enfermedades hepáticas, las dosis se deben reducir
de acuerdo con el siguiente esquema:
- Bilirrubina
de 1.5 a 3 mg/dL: reducir la dosis en un 50%
- Bilirrubina
> 3 mg/dL: reducir la dosis en un 75%
NOTA:
la manipulación y administración de la vincristina debe
ser realizada por profesionales experimentados en el uso de antineoplásicos
y citotóxicos
CONTRAINDICACIONES
y PRECAUCIONES
La vincristina
es un fármaco extremadamente tóxico, con un índice
terapéutico muy bajo, lo que significa que las dosis terapéuticas
son susceptibles de producir síntomas de toxicidad. Por lo tanto,
este fármaco sólo debe ser usado por profesionales con
experiencia en la administración de quimioterapia. La vincristina
produce una serie de problemas neurológicos que son agravados
si el paciente ha experimentado previamente alguna condición
neurológica. Los pacientes con problemas neurológicos
hereditarios, poliomielitis infantil o síndrome de Charcot-Marie-Tooth
no deben ser tratados con vincristina.
Por otra
parte, los pacientes de la tercera edad son más susceptibles
a los efectos neurotóxicos de la vincristina.
La vincristina
puede ocasionar íleo paralítico, por lo que su administración
está contraindicada en pacientes que padezcan un íleo
adinámico previo.
La vincristina
es metabolizada por el hígado y excretada en la bilis. En presencia
de cualquier enfermedad hepática o del tracto biliar las dosis
dosis deben ser reducidas debido al mayor riesgo. Las elevaciones de
la fosfatasa alcalina están asociadas a una mayor incidencia
de neurotoxicidad.
Aunque
la vincristina ocasiona mielosupresión en raras ocasiones, puede
producir leucopenia, que usualmente tiene lugar en los cuatro primeros
días. No se debe administrar este fármaco a pacientes
bajo radioterapia, y los pacientes con alguna infección activa
deben ser tratados antes de recibir la vincristina. Los pacientes con
historia de varicela zoster, infecciones por herpes u otras infecciones
víricas tienen un riesgo mayor de que la infección pueda
reactivarse.
Puede
producirse el síndrome de lisis tumoral (hiperuricemia por destrucción
masiva de células tumorales) después de la administración
de vincristina, por lo que se deben tomar las precauciones apropiadas
(tratamiento con alopurinol e hidratación masiva) para evitar
la hiperuricemia cuando se tratan tumores de gran tamaño. En
estos casos, puede agravarse una gota o nefrolitiasis. En el tratamiento
del cáncer de mama, la hiperuricemia no suele representar un
problema, pero en el caso de leucemia, linfoma o cáncer de pulmón,
se recomienda vigilar estrechamente al paciente, monitorizando los niveles
de ácido úrico.
Deben
tomarse las precauciones necesarias para evitar un contacto accidental
con la vincristina durante su manipulación y administración,
usándose gafas y guantes protectores. Si se produjera un contacto
con los ojos, mucosas y manos, se deben lavar y enjuagar inmediatamente.
De igual forma, se deben evitar las extravasaciones de las infusiones
de vincristina, caracterizadas por dolor, hinchazón y bajo retorno
venoso. Las administraciones subcutánea e intramuscular de la
vincristina están contraindicadas debido a la grave necrosis
tisular que producen en los alrededores del lugar de la inyección.
 La
administración intratecal o intracisternal de vincristina es
inexorablemente fatal, debiéndose evitar a toda costa esta vía.
Las jeringas conteniendo vincristina deben llevar etiquetas auxiliares
que informen que la administración intratecal es fatal y que
el fármaco se debe utilizar exclusivamente por vía intravenosa.
De producirse accidentalmente la introducción intratecal de vincristina
es necesaria una intervención neuroquirúrgica para evitar
la muerte. En estos pacientes, se observa el día 1 cefaleas y
dolor de espalda, debilidad muscular generalizada con pérdida
de los reflejos de los tendones profundos (día 2) , apnea (día
5), deterioro de la actividad encefalográfica (días 7
a 9) y la muerte (día 12). El tratamiento de los pacientes después
de una administración intratecal, consistente en la sustitución
total del líquido cefalorraquídeo por solución
láctica de Ringer, la administración de plasma diluido
en el espacio subaracnoideo y la administración de ácido
glutámico i.v., solo consigue ocasionalmente parar la parálisis
ascendente y la muerte.
Deben
evitarse las vacunaciones durante la quimioterapia debido a que la respuesta
inmunológica no es la óptima. La vacunación debe
preceder el tratamiento quimioterápico al menos 2 semanas.
Los pacientes
tratados con vincristina deben evitar el contacto con individuos que
hayan recibido recientemente la vacuna oral de la poliomielitis.
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