DESCRIPCION

La venlafaxina es un fármaco antidepresivo, activo por vía oral, cuya estructura química difiere de la de los demás antidepresivos existentes. Este fármaco es efectivo en los pacientes con melancolía (una forma grave de depresión), pánico, desórdenes de estrés post-traumático y otras condiciones depresivas. La venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de serotonina por algunos receptores serotoninérgicos, pero a diferencia de los inhibidores selectivos, también inhibe la recaptación de norepinefrina.

Mecanismo de acción: La venlafaxina y su metabolito activo, o-desmetilvenlafaxina, ejercen sus efectos antidepresivos al inhibir la recaptación de serotonina y norepinefrina. El bloqueo de la recaptación de la serotonina es mayor que el de la norepinefrina y in vivo, la venlafaxina muestra una afinidad mayor hacia ciertos receptores de 5-HT, aunque no se conoce muy bien el mecanismo de estas interacciones. La venlafaxina se diferencia de los antidepresivos tricíclicos en que no tiene ninguna actividad sobre los receptores histamínicos, muscarínicos o a-adrenérgicos, lo que le permite estar libre de los efectos cardivasculares asociados a estos antidepresivos. A pesar de su falta de actividad sobre los receptores muscarínicos, la venlafaxina sigue mostrando algunos efectos secundarios de tipo anticolinérgico. Tanto la venlafaxina como su principal metabolito están desprovistos de actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (IMAO).

Farmacocinética: después de su administración oral, la venlafaxina se absorbe muy bien por el tracto gastrointestinal, sin que los alimentos tengan ningún efecto sobre su absorción o la formación de su metabolito activo, la o-desmetil-venlafaxina. El fármaco se une a las proteínas del plasma tan solo en un 27%, mientras que su metabolito lo hace en un 30%. La venlafaxina se metaboliza en el hígado, eliminándose después por la orina en forma de producto sin alterar, o-desmetilvenlafaxima, venlafaxina conjugada y otros metabolitos inactivos. Las semi-vidas de eliminación son de 5 y 11 horas para la venlafaxina y su metabolito, respectivamente y son afectadas por las disfunciones renal y hepática. En los pacientes con cirrosis, la semi-vida de eliminación de la venlafaxina aumenta en un 30% y la de su metabolito en un 60%, siendo necesarios reajustes en las dosis. De igual forma, también se deben reajustar las dosis en pacientes con disfunción renal: en estos pacientes, la semi-vida de eliminación de la venlafaxina y de su metabolito aumentan en un 24% y 40%, respectivamente.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la depresión:

Administración oral:

• Adultos: 75 mg/día administrados en in 2—3 veces. Si fuese necesario, estas dosis se pueden incrementar a razón de 75 mg cada 4 días. No se recomiendan dosis mayores de 225 mg/dia si el paciente es ambulatorio. En pacientes internados, las dosis pueden llegar a 375 mg/día en 3 administraciones. En el caso de utilizar una formulación retardada se recomienda empezar el tratamiento con 75 mg/una vez al día. Si fuera necesario esta dosis puede aumentarse a intervalos de 4 días hasta 225 mg/una vez al día.

Tratamiento de la ansiedad generalizada:

Administración oral:

• Adultos: Inicialmente una dosis de 75 mg (formulación retardada) una vez al día. Si fuera necesario, la dosis se puede aumentar en 75 mg a intervalos de 4 días hasta los 225 mg/día.

Tratamiento de los sofocos en mujeres con cáncer de mama que muestran síntomas menopáusicos:

Administración oral:

• Adultos: se han utilizado dosis de 37.5—75 mg/día, con una reducción observada de los sofocos de más del 60%. Estas dosis son menores que las antidepresivas, si bien el aumentarlas no mejora la incidencia de los sofocos.

Tratamiento del síndrome premenstrual disfórico:

Administración oral:

• Adultos: en un estudio en doble ciego en 164 mujeres, la administración continua de venlafaxina en dosis entre 50 y 200 mg/día durante 4 ciclos redujo los síntomas asociados en un 80%.

Tratamiento de los sofocos en hombres con cáncer de prostata secundarios a la privación de andrógenos:

Administración oral:

• Adultos: en un estudio abierto, dosis de 12.5 mg dos veces al día redujeron la incidencia de los sofocos en el 63% de los pacientes. Aunque estas dosis son menores que las antidepresivas, su aumento no parece inducir un beneficio adicional

Tratamiento de síndromes dolorosos incluyendo dolor neuropático, neuropatía diabética, cefaleas y fibromialgia:

Administración oral:

• Adultos: comenzar con dosis de 37.5—75 mg al día. Las dosis usuales máximas son de 75 mg dos veces al día (formulación normal) o 150 mg/día una vez al día (formulación de liberación sostenida). Ocasionalmente, son necesarias dosis más elevadas, que deben ser ajustadas individualmente.

Dosis máximas

• Adultos: 375 mg/día para la formulación normal; 225 mg/día para la formulación de liberación sostenida
• Adolescentes y niños: no se han establecido la seguridad y la eficacia de la venlafaxina
• Pacientes con insuficiencia hepática: en casos de insuficiencia hepática moderada, las dosis se deben reducir en un 50%. El aclaramiento de este fármaco en pacientes cirróticos muestra un alto grado de variabilidad individual, por lo que pueden ser necesarias reducciones mayores.
• Pacientes con insuficiencia renal: debido a la gran variabilidad del aclaramiento renal, las dosis se deben ajustar individualmente, siguiendo más o menos las siguientes pautas:
  • CrCl 10—70 ml/min: reducir la dosis total diaria en un 25—50%.
  • CrCl < 10 ml/min: reducir la dosis total diaria en en 50%
  • Hemodiálisis intermitente: Reducir la dosis diaria total en un 50%

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Los antidepresivos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (tendencia suicida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes en el trastorno depresivo mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos. El uso de venlafaxina o cualquier otro antidepresivo en un niño, adolescente o adulto joven debe sopesar este riesgo frente a la necesidad clínica. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio en comparación con placebo en adultos más allá de los 24 años y hubo una reducción en el riesgo con antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 65 años. La depresión y otros trastornos psiquiátricos se asocian a sí mismos con los aumentos en el riesgo de suicidio. Los pacientes de todas las edades que se inician en la terapia con antidepresivos deben ser vigilados apropiadamente y observados de cerca por se desarrolla un empeoramiento clínico, tendencias suicidas, o cambios inusuales en el comportamiento. Las familias y los cuidadores deben ser advertidos de la necesidad de una estrecha observación y comunicación con el prescriptor. La venlafaxina no está aprobada para su uso en pacientes pediátricos.

Debe evitarse la brusca discontinuación de un tratamiento con venlafaxina. Así, los pacientes tratados con este fármaco durante más de 6 semanas deberán ir reduciendo progresivamente las dosis durante 2 semanas hasta cesar el tratamiento. En los estudios clínicos realizados, cada semana las dosis fueron reducidas en 75 mg, aunque cada caso debe ser considerado individualmente, debido a la gran variabilidad entre pacientes.

La venlafaxina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque los estudios sobre la reproducción no han mostrado ningún efecto teratogénico en los animales de laboratorio, se observó un aumento de los fetos nacidos muertos, menor peso de las crías y menor crecimiento cuando el fármaco fue administrado durante el embarazo y la lactancia. No se han llevado a cabo estudios controlados en el ser humano y, por lo tanto, la venlafaxina solo debe ser utilizada durante el embarazo si los beneficios para la madre superan el riesgo para el feto.

Tanto la venlafaxina como su metabolito principal se excretan en la leche materna, habiéndose estimado que un 9-10% de la dosis ingerida por la madre puede ser transferida al lactante. También se han detectado en el lactante niveles mensurables del fármaco. Por lo tanto, la decisión de continuar o no con la lactancia deberá tener en cuenta los posibles efectos sobre los niños, siendo estos sometidos a una estrecha vigilancia si se decidiera mantenerla.

La venlafaxina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática en los que las concentraciones plasmáticas pueden elevarse al reducirse el aclaramiento del fármaco. Las dosis se deben reducir en estos pacientes.

Todos los antidepresivos pueden transformar la depresión en manía por lo que la venlafaxina se debe usar con precaución en pacientes predispuestos a la manía. La posibilidad de un intento de suicidio es común a todos los enfermos depresivos, ya sea la depresión el desorden primario o se encuentre asociada a alguna otra enfermedad. Los pacientes con historia de idea o intento de suicidio se deberán vigilar muy estrechamente al iniciar el tratamiento con venlafaxina. Como regla general, deben intentarse administrar las dosis mínimas de venlafaxina que sean eficaces con objeto de evitar el riesgo de sobredosis.

En los estudios clínicos realizados antes de la comercialización, la venlafaxina ocasionó convulsiones en un pequeño porcentaje de los casos (0.26%). Se recomienda precaución si se utiliza este fármaco en pacientes con historia de epilepsia o convulsiones. Si estas aparecieran durante el tratamiento, se debe discontinuar la venlafaxina.

La venlafaxina ocasiona una pérdida de peso, por lo que se deben tomar precauciones en pacientes debilitados o de peso bajo, especialmente si padecen anorexia nerviosa.

Se han comunicado algunos casos de midriasis consecutiva al uso de venlafaxina. Los pacientes con la presión intraocular elevada o glaucima de ángulo cerrado deberán ser monitorizados convenientemente.

Se desconocen la eficacia y seguridad de la venlafaxina en niños.

INTERACCIONES

La venlafaxina inhibe la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 hepático de forma moderada, interaccionando con algunos fármacos que son metabolizados por el mismo sistema. Ningún otro sistema enzimático es afectado por la venlafaxina.

La administración concomitante de cimetidina y venlafaxina reduce el metabolismo de primer paso del antidepresivo, aumentando sus concentraciones plasmáticas y reduciendo su aclaramiento. En los pacientes normales no parece necesario un reajuste de las dosis de venlafaxina, pero en los ancianos o en los pacientes con hipertensión prexistente o enfermedad hepática, esta interacción puede ser más intensa. La farmacocinética del principal metabolito de la venlafaxina no es afectado por la cimetidina.

Lo mismo que en el caso de otros antidepresivos, la venlafaxina no se debe utilizar concomitantemente con inhibidores de las monoaminoexidasa (IMAOs) como la furazolidona, la isocarboxazida, la linezolida, la procarbazina o la seleginina. El uso conjunto de venlafaxima e IMAOs ha estado asociado a un rápido desarrollo de hipertensión, mioclono, rigidez, inestabilidad autonómica, coma y delirio. Estos síntomas son similares a los que se producen en el síndrome de la serotonina y se deben a la capacidad de la venlafaxina para inhibir la recaptación de la serotonina. Se recomienda no administrar la venlafaxina al menos en las 2 semanas siguientes a la discontinuación de un tratamiento con IMAOs y, de igual forma, es conveniente esperar 7 días después de discontinuar la venlafaxina antes de comenzar un tratamiento con IMAOs.

Aunque no hay antecedentes, no es aconsejable utilizar al mismo tiempo venlafaxina y otros fármacos que tienen propiedades serotoninérgicas. Algunos de estos fármacos son los agonistas de 5-HT (sumatriptán, naratriptán y otros triptanos), otros inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, la anfetamina y dextroamfetamina, la buspirona, la fenfluramina, la trazodona, la nefazodona y algunos antidepresivos tricíclicos. No se han observado interacciones farmacocinéticas con el litio.

La venlafaxina puede interferir con el metabolismo del dextrometorfano dando lugar a unos síntomas que pueden simular el síndrome de la serotonina. Si se utiliza este analgésico, se deben reducir sus dosis ya que la venlafaxina interfiere con el sistema hepático CYP2D6 que lo metaboliza, aumentando su toxicidad.

La combinación del tramadol con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina ha estado asociada al síndrome de la serotonina y a un aumento del riesgo de convulsiones. Se han comunicado varios casos de convulsiones cuando el tramadol se utilizó con paroxetina o sertralina. En el caso de la venlafaxina, este fármaco puede inhibir la formación del metabolito activo del tramadol (que tiene lugar vía isoenzima CYP2D6), reduciendo su eficacia analgésica y aumentar las concentraciones plasmáticas de tramadol sin alterar, que es más serotoninérgico que su metabolito. Algo parecido puede ocurrir en pacientes tratados con pentazocina e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: existe un mayor riesgo de que se desarrolle el síndrome de la serotonina.

Se ha comunicado un caso de síndrome neuroléptico maligno en un paciente tratado con trifluoperazina al iniciar el tratamiento con venlafaxima. Este síndrome desapareció al suspender las medicaciones, siendo capaz el paciente de reanudar la trifluoperazina sin problemas. Aunque se trata de un caso aislado, debe tenerse en cuenta si se administra la venlafaxina con fenotiazinas antipsicóticas.

La cevimelina es metabolizada por el citocromo P450, isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, por lo que la inhibición del CYP2D6 producida por la venlafaxina podría aumentar sus concentraciones plasmáticas, aunque hasta el momento no se ha señalado clínicamente esta interacción.

En algunos pacientes bajo tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, el zolpidem ha estado asociado a desorientación, delusiones y alucinaciones cuando fué administrado concomitantemente. En muchos casos, las alucinaciones visuales fueron de corta duración (30 minutos) pero en algunos casos llegaron a durar 7 horas. Aunque no se conoce el mecanismo de esta interacción, se supone que debe ser de tipo farmacodinámico.

En voluntarios normales, la venlafaxina administrada en dosis de 150 mg/dia ocasionó una reducción del 28% del área bajo la curva del indinavir después de una dosis de 800 mg y un 36% de reducción en la Cmax. En cambio, el indinavir no afectó la farmacocinética de la venlafaxina y la de o-desmetilvenlafaxina. Aunque no se han estudiado otros anti-retrovirales, es de suponer que la venlafaxina pueda afectar la farmacocinética del ritonavir de forma parecida.

La melatonina, que en algunos países se utiliza como suplemento alimencio, puede interferir con los fármacos que actúan sobre la serotonina como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. Se ha comunicado un caso de psicosis aguda en un paciente tratado con fluoxetina después de un consumo excesivo de melatonina. Es posible que esta interacción pueda darse igualmente con la venlafaxina, no recomendándose el uso de la melatonina.

Algunas hierbas medicinales como el kava kava Piper methysticum o la valeriana tienen propiedades psicofarmacológicas y pueden potenciar los efectos de la venlafaxina.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos en comparación con el placebo fueron somnolencia (23% para la venlafaxina frente al 9% para el placebo), y los mareos (19% y 7%, respectivamente). Además, la venlafaxina induce una hipertensión dosis-dependiente que puede llegar a ser notable cuando las dosis son superiores a los 200 mg/día. Se recomienda la monitorización de la presión arterial en todos los pacientes, discontinuando el tratamiento si esta fuera excesiva. Este aumento de la presión arterial suele ir acompañada de alteraciones significativas del electrocardiograma. En casos de sobredosis, se ha comunicado taquicardia sinusal.

La venlafaxina produce una pérdida de peso dosis-dependiente. Aproximadamente el 5% de los pacientes pierde un 5-6% de su peso, en comparación con solo el 1% de los pacientes bajo placebo. En el 11% de los casos, los pacientes muestran anorexia, frente al 2% bajo placebo.

La venlafaxina puede producir una disfunción sexual con pérdida de la líbido en el 2% de los pacientes. Se ha observado disfunción de la eyaculación en el 12% de los hombres, impotencia en el 6% y alteraciones de los orgasmos en el 2%. En muy raras ocasiones se ha presentado priapismo. En las mujeres, un 1% mostró alteraciones menstruales.

Otros efectos adversos que se produjeron en > 5% de los casos y que hicieron necesaria la discontinuación del tratamiento fueron: ansiedad (6%), astenia (12%), visión borrosa (6%), constipación (15%), diaforesis (12%), naúsea/vómitos (37%/6%), insomnio (18%), nerviosismo (13%), xerostomia (22%) y tremor (5%). Un 0.5% de los pacientes tratados con venlafaxina desarrolló manía.

La rápida discontinuación de la venlafaxina produce una serie de efectos adversos en muchos pacientes, caracterizados por astenia, mareos, cefalea, insomnio y nerviosismo. La gravedad y frecuencia de estos síntomas depende tanto de las dosis que se estaban administrando como de la duración del tratamiento. Por este motivo, si un paciente ha sido tratado con venlafaxina durante más de una semana, las dosis deben reducirse progresivamente para minimizar los síntomas de discontinuación. Si el tratamiento ha durado más de seis semanas, la reducción de las dosis para discontinuar el fármaco se debe hacer a lo largo de 2 semanas, disminuyendo la dosis en 75 mg cada semana, aunque cada caso debe ser tratado individualmente

La sobredosis de venlafaxina han ocurrido cuando el fármaco fue utilizado con alcohol u otros fármacos.

Se han descrito varios casos de sobredosis aguda con venlafaxina, ya sea sola o en combinación con otros fármacos y/o alcoho. En la mayoría de los casos se estimó que la dosis total de venlafaxina no era más que varias veces la dosis terapéutica habitual más alta. En tras casos que tomaron las dosis más altas, se estima que ingirieron aproximadamente 6,75 g, 2,75 g, y 2,5 g. Los niveles plasmáticos máximos resultantes de la venlafaxina para los 2 últimos pacientes fueron 6,24 y 2,35 mg/ ml, respectivamente, y los niveles plasmáticos máximos de O-desmetilvenlafaxina fueron 3,37 y 1,30 mg/ml, respectivamente. Los niveles de venlafaxina plasma no se obtuvieron para el paciente que ingirió 6,75 g de venlafaxina. Todos los 14 pacientes se recuperaron sin secuelas., si bien la mayoría de los pacientes mostró efectos secundarios. Entre el resto de pacientes, la somnolencia fue el síntoma más frecuente. Se observó que el paciente que ingirió 2,75 g de venlafaxina tuvo dos episodios de convulsiones generalizadas y una prolongación del QTc 500 mseg, en comparación con los 405 ms al inicio del estudio. En dos casos se observó una taquicardia sinusal leve.

En la experiencia post-comercialización, las sobredosis de venlafaxina ocurrieron sobre todo en combinación con alcohol y/u otras drogas. Lasr reacciones adversas notificadas más frecuentemente en las sobredosis incluyen taquicardia, cambios en el nivel de conciencia (que van desde la somnolencia hasta el coma), midriasis, convulsiones y vómitos. También se han reportado cambios en el electrocardiograma.(p.ej. prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación del QRS) así como taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensión, rabdomiolisis, vértigo, necrosis hepática, síndrome de la serotonina, y la muerte

Estudios retrospectivos publicados informan que la sobredosis de venlafaxina puede estar asociada con un mayor riesgo de desenlaces fatales en comparación con la observada con productos antidepresivos de la clase de los inhibidores selectivos de la reacaptación de serotonina, pero menor que la de los antidepresivos tricíclicos. Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes tratados con venlafaxina tenían una mayor carga de factores de riesgo de suicidio pre-existente que los pacientes tratados con ISRS. Las prescripciones de venlafaxina considerar para la menor dosis consistente con buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

El tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis con cualquier antidepresivo. Hay que asegurar una adecuada vía aérea, la oxigenación y la ventilación. Se debe monitorizar el ritmo cardíaco y los signos vitales. También se recomiendan medidas generales sintomática de apoyo No se recomienda la inducción de la emesis. El lavado gástrico con una sonda orogástrica de gran calibre con la protección de la vía aérea adecuada, puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Se debe administrar carbón activado Debido al gran volumen de distribución de este fármaco es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exanguinotransfusión sean beneficiosas. No se conocen antídotos específicos para la venlafaxina.

PRESENTACION

• DOBUPAL Comp. 37,5 mg, 50 mg y 75 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
• DOBUPAL RETARD Cáps, 75 mg y 150 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
• VANDRAL Cáps. retard, 75 mg y 150 mg WYETH-FARMA
• VANDRAL Comp. 37,5 mg, 50mg y 75 mg WYETH-FARMA

REFERENCIAS

• Loprinzi Cl et al. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:2059—63.
• Grothe DR, Scheckner B, Albano, D: Treatment of Pain Syndromes with Venlafaxine. Pharmacotherapy, May 2004, Vol. 24 Issue 5, p621-630
• Olver JS, Burrows GD, Norman TR: The treatment of depression with different formulations of venlafaxine: a comparative analysis. Human Psychopharmacology: Clinical & Experimental, Jan2004, Vol. 19 Issue 1, p9-17
• Wellington K, Perry CM: Venlafaxine Extended-Release: A Review of its Use in the Management of Major Depression. CNS Drugs, 2001, Vol. 15 Issue 8, p643-670