VALACICLOVIR

DESCRIPCION

El valaciclovir es el ester del aciclovir con la valina, lo que mejora considerablemente la biodisponibilidad del aciclovir y, como consecuencia permite aumentar los intervalos entre dosis. El valaciclovir se utiliza en el tratamiento de la varicela, herpes zoster, herpes labiales, herpes genital y como profilactico de las infecciones por citomegalovirus en los pacientes con SIDA, o en pacientes inmunodeprimidos.

Mecanismo de acción: el valaciclovir es transformado rápidamente a aciclovir, el cual inhibe la síntesis del DNA vírico. Para ejercer su efecto, el aciclovir debe ser fosforilado intracelularmente, lo que se consigue mediante una timidina-kinasa vírica que lo transforma en monofosfato. Seguidamente, este monofosfato es convertido a difosfato mediante una una guanilato kinasa celular y finalmente a trifosfato por medio de varias enzimas celulares. Una vez sintetizado el trifosfato de aciclovir este inhibe selectivamente la ADN-polimerasa viral al competir con la deoxiguanosina trifosfato. La inhibición de la sintesis del ADN vírico solo tiene lugar en las células infectadas, mientras que la síntesis del ADN en las células normales no es afectado. La inhibición de la síntesis del ADN viral impide la replicación del virus. El aciclovir es activo frente a varios tipos de virus del herpes simple y frente al virus de la varicela-zoster. La actividad antivírica depende de varios factores, en particular del tiempo transcurrido entre la infección y el tratamiento. La resistencia de los virus herpes y herpes zoster al aciclovir puede producirse por mutación de los genes que codifican la timidina kinasa o la ADN-polimerasa. En el primer caso, una mutación de la timidina kinasa del virus, puede reducir o impedir la formación de la timidina trifosfato y, en consecuencia del aciclovir trifosfato. En el segundo caso, la ADN-polimerasa se hace capaz de diferenciar entre la aciclovir trifosfato u la deoxiguanosina trifosfato por lo que la síntesis de ADN puede llevarse a cabo.

Farmacocinética: el valaciclovir se administra por vía oral y es rápidamente absorbido, sin ser esta afectada por la presencia de alimentos en el estómago. En voluntarios sanos, la biodisponibilidad del valaciclovir es de 3.5 a 5 veces mayor. La biodisponibilidad del aciclovir liberado del valaciclovir es del 54% en comparación con sólo el 15% cuando se administra el aciclovir como tal. La administración de dosis repetidas de valaciclovir no reducen las concentraciones plasmáticas del aciclovir, si bien las las concentraciones máximas de este y el AUC no son proporcionales a las dosis. El valaciclovir administrado en dosis de 1 a 4 g cuatro veces al día proporciona unas concentraciones plasmáticas de aciclovir similares a las que producen 5-10 mg/kg de aciclovir intravenoso cada 8 horas.

El valaciclovir se une en un 13.5-17.9% a las proteínas del plasma. El valaciclovir es transformado a aciclovir + valina mediante un metabolismo de primer paso y un metabolismo hepático. A su vez, el aciclovir experimenta un metabolización parcila por medio de la alhehido oxidasa, la alcohol deshidrogenasa y la aldehido deshidrogenasa produciendo metabolitos inactivos. Las enzimas de los microsomas hepáticos no intervienen en el metabolismo del valaciclovir o del aciclovir. Las concentraciones plasmáticas de valaciclovir con generalmente bajas y a las 3 horas son prácticamente indetectables. El aciclovir generado se elimina principalmente a través de los riñones. En los pacientes con la función renal normal, la semi-vida de eliminación plasmática del aciclovir esd 2.5 a 3 .3 horas.

En los pacientes con enfermedad renal terminal, la semi-vida del aciclovir aumenta hasta las 14 horas. Durante la hemodiálisis, la semi-vida el aciclovir es de unas 4 horas, eliminando el procediniento aproximadamente el tercio del aciclovor en cada sesión. Los pacientes con una aclaramiento de creatinina reducido requieren una reducción de la dosis.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del herpes zoster localizado en sujetos inmunocompetentes

Administración oral

• Adultos: 1 g tres veces al día durante 7 días, comenzando el tratamienbto a los primeros síntomas del herpes zoster, preferentemente en las 48 horas de la infección. No se ha establecido la eficacia del valaciclovir si se administra pasadas las 72 horas de la infección.
• Niños: se desconoce la eficacia seguridad del valaciclovir en niños.

Tratamiento del herpes genital

a) Tratamiento de un primer episodio de herpes genital en pacientes inmunocompetentes

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: 1 g dos veces al día durante 10 días comenzando al primer signo o síntoma de las lesiones, preferentemente en las primeras 48 horas. El CDC recomienda la misma dosis durante 7-10 días. Si las lesiones con han cicatrizado por completo a los 10 días, el tratamiento puede prolongarse. No hay evidencia de la efectividad del valaciclovir si se administra más de 72 horas después del inicio los síntomas.

b) Tratamiento de un herpes genital recurrente en pacientes inmunocompetentes

Administración oral:

• Adultos: 500 mg dos veces al día durante 5 días iniciando el tratamiento con el primer signo o síntoma de la lesión, preferentemente en las primeras 24 horas. No hay evidencia de la efectividad del valaciclovir si se administra más de 24 horas después del inicio los síntomas.

c) Tratamiento de un herpes genital recurrente en pacientes inmunocomprometidos:

Administración oral:

• Adultos: se ha utilizado la dosis de 1 g PO dos veces al día durante 5 días. El tratamiento debe ser iniciado por los pacientes dentro de las primeras 12 horas de aparicion de los síntomas.

Profilaxis del herpes genital

a) para la terapia de supresión del herpes genital recurrente en pacientes inmunocompetentes:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: 1 g PO una vez al día. En pacientes con una historia de 9 o más recurrencias por año, 500 mg por vía oral una vez al día. El CDC recomienda 1 g PO una vez al día o 250 mg por vía oral dos veces al día. La seguridad y eficacia del valaciclovir más allá de 1 año no se han establecidas.

b) Prevención secundaria de herpes genital (por ejemplo, profilaxis del herpes genital) en pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) †:

Administración oral:

• Adultos: Se han utillizado dosis 500 mg oral dos veces al día.

Profilaxis de la infección primaria por citomegalovirus (CMV)

NOTA: se ha asociado el uso de valaciclovir en pacientes con la enfermedad del VIH avanzada, trasplante alogénico de médula ósea y pacientes con trasplante renal la uciones) con púrpura trombótica trombocitopénica y con el síndrome hemolítico urémico.

a) En pacientes con SIDA:

Administración oral

• Adultos: el CDC no recomienda el uso de valaciclovir para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes con SIDA. En un estudio que comparó 2 g de valaciclovir PO cuatro veces al día con dos regímenes de aciclovir, los pacientes tratados con valaciclovir mostraron una reducción del 29% en la enfermedad de los órganos diana de CMV en un año y una reducción en el riesgo de enfermedad por CMV. Sin embargo, el ensayo se interrumpió debido a una tendencia inesperada hacia una mortalidad más temprana al cabo de un año en los pacientes tratados con valaciclovir (24,3%) en comparación con los que recibieron dosis altas o bajas dosis de aciclovir (19,5% y 18,8%, respectivamente). Además, la toxicidad y la interrupción del tratamiento anterior fueron más comunes en pacientes tratados con valaciclovir.

b) En pacientes después de un trasplante de riñón:

Administración oral:

• Adultos: en un ensayo aleatorio, con 2 g cuatro veces al día durante 90 días después del trasplante se redujo significativamente la incidencia de enfermedad por CMV tanto en pacientes CMV-seronegativos y seropositivos. En este estudio, el tratamiento con valaciclovir se asoció con una tasa de disminución de la viremia por CMV y viruria, infección por herpes simplex, y el rechazo agudo del injerto.

c) En pacientes después de un trasplante de médula ósea:

Administración oral:

• Adultos: el Valaciclovir 1,5-2 g dos a cuatro veces al día, hasido estudiado en un estudio aleatorizado, doble ciego en comparación PO aciclovir durantre de 28 días.

d) En pacientes tras el trasplante de corazón:

Administración oral:

• Adultos: se han administrado 2 g de valaciclovir cuatro veces al día, comenzando dentro de las 48 horas de aloinjerto y continuando durante 90 días.

Dosis máximas

• Adultos: 3 g/día por vía oral
• Ancianos: 3 g/día por vía oral
• Adolescentes: la información sobre la dosis máxima no está disponible.
• Niños: la información sobre la dosis máxima no está disponible.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal:

• Aclaramiento de creatinina > 50 ml / min: no es necesario ajustar la dosis. 
• Aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min: Para el herpes zóster, reducir la dosis a 1 g por vía oral cada 12 horas. No se requieren ajustes de la dosis para el herpes genital.
• Aclaramiento de creatinina 10-29 ml / min: Para el herpes zóster, reducir la dosis a 1 g por vía oral cada 24 horas. Para el herpes genital, el tratamiento inicial debe ser reducido a 1 g por vía oral cada 24 horas; el tratamiento para episodios recurrentes debe reducirse a 500 mg por vía oral cada 24 horas
• Aclaramiento de creatinina <10 ml / min: Para el herpes zoster y el tratamiento episodio inicial y recurrente de herpes genital, reducir la dosis a 500 mg por vía oral cada 24 horas. Para la terapia de supresión del herpes genital, las dosis deben reducirse a 500 mg cada 24 horas (en caso de recibir 1 g PO cada día) o 500 mg por vía oral cada 48 horas (en caso de recibir 500 mg por vía oral cada 24 horas)
• La hemodiálisis intermitente: Durante la hemodiálisis, la vida media del aciclovir después de la administración de valaciclovir es de aproximadamente 4 horas. Alrededor de un tercio del aciclovir se elimina por diálisis durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. Los pacientes deben recibir la dosis recomendada de valaciclovir después de cada diálisis. 
• Diálisis peritoneal: no suelen ser necesarias dosis suplementarias después de la diálisis peritoneal ambulatoria crónica (CAPD) o hemofiltración/diálisis arteriovenosa continua (CAVHD).

CONTRAINDICACIONES

El valaciclovir está está contraindicado en pacientes que han tenido una reacción de hipersensibilidad clínicamente significativa demostrada (por ejemplo, anafilaxis) al valaciclovir, o cualquier componente de la formulación.

En los ensayos clínicos con valaciclovir 8 g/día en los pacientes con enfermedad avanzada por VIH o después de un trasplante alogénico de médula ósea o trasplante renal, se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) / síndrome urémico hemolítico (SUH), algunos de los cuales fueron mortales. 

La eficacia de valaciclovir no se ha establecido en pacientes inmunocomprometidos o en aquellos con herpes zoster diseminado (varicela). 

El CDC no recomienda el valaciclovir para la profilaxis del citomegalovirus (CMV)l en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Durante los estudios clínicos, hubo una tendencia hacia un aumento de la mortalidad inexplicable en personas con SIDA tratados con valaciclovir para la prevención de la infección por CMV.

El valaciclovir se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal. Los pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal deben recibir dosis menores a intervalos más largos. Los pacientes mayores tienen más probabilidades de haber deterioro de la función renal y requerir menores dosis de valaciclovir. Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda y toxicidad en el SNC con disfunción renal subyacente que tratados inadecuadamente con altas dosis de valaciclovir para su nivel de la función renal. Los pacientes que reciben fármacos potencialmente nefrotóxicos junto con el valaciclovir pueden tener un mayor riesgo de disfunción renal.

Con el fin de evitar la cristaluria, los pacientes deben ser bien hidratado para mantener un alto volumen de orina y evitar la deshidratación durante el tratamiento con valaciclovir.

No se ha establecido la seguridad del uso de valaciclovir en los niños. La administración oral de aciclovir se ha estudiado en niños mayores de 2 años de edad.

El valaciclovir se convierte rápidamente en aciclovir y debe ser usado con precaución en pacientes con hipersensibilidad a aciclovir o al ganciclovir. Los pacientes con enfermedad hepática moderada o severa tienen una menor tasa de conversión de valaciclovir a aciclovir. Sin embargo, el grado de conversión no se ve afectada, o la vida media de los ajustes de la dosificación acyclovir. No se recomienda el valaciclovir para los pacientes con enfermedad hepática.

El Valaciclovir ha sido clasificado dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios completos bien controlados en seres humanos durante el embarazo. El aciclovir, el componente activo de valaciclovir, no es teratogénico en animales normales. Un registro epidemiológico prospectivo del uso aciclovir durante el embarazo se inició en 1984 y se terminó en abril de 1999. Se obtuvieron datos de 756 embarazos seguidos en las mujeres expuestas a aciclovir sistémico durante el primer trimestre del embarazo. La tasa de incidencia de defectos de nacimiento se aproximó a la que se encuentra en la población general. Sin embargo, el pequeño tamaño del registro es insuficiente para evaluar el riesgo de defectos específicos o permitir conclusiones definitivas con respecto a la seguridad del aciclovir en mujeres embarazadas.

El valaciclovir debe evitarse durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales superen los posibles riesgos para el feto.

Se desconoce si el valaciclovir se excreta en la leche materna no se ha determinado. Sin embargo, las concentraciones de aciclovir en la leche materna son hasta 4 veces más que las concentraciones plasmáticas maternas de aciclovir. Estas concentraciones serían equivalentes a exponer al lactante a una dosis de aciclovir de hasta 0,3 mg/kg/día. El valaciclovir debe administrarse a una mujer amamantando a su bebé con precaución y sólo cuando esté indicado.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas producidas por el valaciclovir son similares a las que produce el aciclovir. Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente son jaquecas, naúseas y vómitos, mareos y dolor abdominal. Otros efectos adverspos menos frecuentes incluyen artralgia, dismenorrea y depresión.

La administración de 8/g/día durante períodos de 8 a 84 semamas se han producido casos de púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome hemolítico urémico con pacientes con infección avanzada por HIV, y en pacientes trasplantados de médula ósea y de riñón. Estas graves reacciones adversas con so han observado cuando se han utilizado dosis más bajas de valaciclovir en el tratamiento del herpes genital.

Otras reacciones adversas observadas esporádicamenteson reacciones anafilácticas incluyendo anafilaxis, angioedema, disnea, prurito, rash (inespecífico), urticaria, confusión; agitación; alucinaciones; comportamiento agresivo; mania; diarrea; alteraciones de los enzimas hepáticoss; hepatitis; creatinina elevada; fallo renal; trombocitopenia; anemia aplásica; eritema multiforme; fotosensibilidad; edema facial; hipertensóon; y taquicardia.

PRESENTACIONES

Valacyclovir Valtrex™

REFERENCIAS

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• Centers for Disease Control and Prevention. 1998 Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. Morbid Mortal Weekly Rep 1998;47(no. RR-1):1—116.
• Centers for Disease Control and Prevention. 1999 USPHS/IDSA Guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. Morbid Mortal Weekly Rep 1999;48:1—66.
• Feinberg JE, Hurwitz S, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial of valacyclovir prophylaxis for cytomegalovirus disease in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. AIDS Clinical Trial Group Protocol 204/Glaxo Wellcome 123—014 International CMV Prophylaxis Study Group. J Infect Dis 1998;177;48—56.
• Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM, et al. Valacyclovir for the prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation. N Engl J Med 1999;340:1462—70.
• Meyer LJ, deMiranda P, Sheth N et al. Acyclovir in human breast milk. Am J Obstet Gynecol 1988;158:586—8.