DESCRIPCION

El tidezolid (en forma de fosfato) es un antibacteriano de la clase de las oxazolidinonas indicado para el tratamiento agudo de infecciones de la piel y de los tejidos blandos producidas por gérmenes gram-positivos.

Mecanismo de acción: el tidezolid ejerce su acción antibacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano inhibiendo la sintesis de proteínas. El tedizolid inhibe la síntesis de proteínas bacterianas a través de un mecanismo de acción diferente de la de otros antibióticos de la clase no oxazolidinona y, por tanto, la resistencia cruzada entre tedizolid y otras clases de antibacterianos es poco probable. Los resultados de los estudios in vitro de letalidad del tedizolid muestran que es bacteriostático contra enterococos, estafilococos, estreptococos y enterococos.

El tidezolid es activo frente a la mayoría de las cepas de Staphylococcus aureus (incluyendo cepas meticilina-resistentes y meticilina-susceptibles, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (incluyendo Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus), y Enterococcus faecalis.

Los microorganismos resistentes a las oxazolidinones lo consiguen a través de mutaciones en los genes cromosómicos que codifican el 23S rRNA o las proteínas ribosomales (L3 y L4) y muestran generalmente resistencia cruzada a tedizolid. En el limitado número de Staphylococcus aureus cepas ensayadas, la presencia del gen (cfr) de resistencia al cloranfenicol-florfenicol no dio lugar a la resistencia a la tedizolid en ausencia de cromosómicas mutaciones. Las mutaciones espontáneas que confieren una susceptibilidad reducida al tedizolid se producen "in vitro" con una frecuencia de aproximadamente 10^-10.

Los estudios de combinaciones de fármacos in vitro con tedizolid y aztreonam, ceftriaxona, ceftazidima, imipenem, rifampicina, trimetoprim / sulfametoxazol, minociclina, clindamicina, ciprofloxacina, daptomicina, vancomicina, gentamicina, anfotericina B, ketoconazol, y terbinafina no demuestran ni sinergia ni antagonismo.

Farmacocinética: el fosfato de tedizolid es un profármaco que se convierte a tedizolid, el fármaco microbiológicamente activo, mediante la acción de fosfatasas, después de la administración oral e intravenosa. La exposición sistémica al fosfato de tedizolid es insignificante. Tras la administración oral o intravenosa de una dosis diaria múltiple, las concentraciones en estado estacionario de tedizolid se alcanzan en aproximadamente tres días con una acumulación de aproximadamente 30% (la semi-vida del tedizolid es de aproximadamente 12 horas).

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 3 horas tras la administración oral en condiciones de ayuno o al final de la infusión intravenosa de 1 hora de fosfato tedizolid. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 91% y no es necesario el ajuste de la dosis entre la administración intravenosa y oral.

El tedizolid (oral) puede administrarse con o sin alimentos,debido a que la la exposición sistémica total no cambia entre las condiciones de ayuno y o una comida estandar.

La unión del tedizolid a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 70 al 90%. El volumen medio de distribución en estado estacionariode tedizolid en adultos sanos después de una dosis intravenosa única de tedizolid fosfato 200 mg osciló 67-80 L (aproximadamente el doble de agua corporal total). Tedizolid penetra en el líquido del espacio intersticial del tejido adiposo y músculo esquelético con una exposición similar a la exposición al fármaco libre en plasma.

Además del tedizolid, que representa aproximadamente el 95% de la AUC total de radiocarbono en el plasma, no hay otros metabolitos circulantes significativas en los seres humanos.

No se observó degradación de tedizolid en microsomas hepáticos humanos, por lo que es poco probable que sea un sustrato para las enzimas CYP450 hepáticas.

Después de la administración oral de una dosis única de fosfato tedizolid marcado con 14C en condiciones de ayuno, la mayoría de eliminación se produjo a través del hígado, recuperándose en la orina 82% de la dosis radiactiva y el 18% en las heces. La mayor parte de la eliminación de tedizolid (> 85%) se produce dentro de las 96 horas. Menos de 3% de la dosis administrada de tedizolid se excreta en las heces y la orina como tedizolid sin cambios.

Toxicidad: la administración repetida oral e intravenosa de fosfato de tedizolid en ratas durante 1 mes y 3 meses en los estudios de toxicología ocasionó hipocelularidad de médula ósea dependiente del tiempo (mieloide, eritroide, y megacariocitos), con la correspondiente reducción en los glóbulos rojos circulantes, glóbulos blancos y plaquetas. Estos efectos fueron reversibles y se produjeron con niveles en plasma de tedizolid 6 veces mayores que la exposición plasmática asociada con la dosis terapéutica humana. En un estudio de inmunotoxicología de 1mes en ratas, la administración oral repetida de fosfato tedizolid demostró reducir significativamente las células B y las células T esplénicas y reducir los títulos de IgG de plasma. Estos efectos ocurrieron con niveles de de exposición de tedizolid en plasma 3 veces mayor que la exposición plasmática humana esperada asociada con la dosis terapéutica.

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenesis a largo plazo con el fosfato de tedizolid.

El tedizolid fosfato fue negativo para la genotoxicidad en todos los ensayos "in vitro" (mutación inversa en bacterias (Ames), pulmón de hámster chino (CHL) aberración cromosómica de la célula) y en todas las pruebas "in vivo" (micronúcleos de médula ósea de ratón, síntesis no programada de ADN de hígado de rata). El tedizolid, generado a partir del fosfato de tedizolid después de la activación metabólica (in vitro e in vivo), también se ensayó para genotoxicidad. El tedizolid fue positiva en un ensayo de aberración cromosómica de la célula in vitro, pero negativo para la genotoxicidad en los otros ensayos in vitro (Ames, linfoma de ratón) y para la mutagenicidad in vivo en un ensayo de micronúcleos en médula ósea de ratón.

En un estudio de fertilidad, fosfato tedizolid administrado por vía oral no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad o la capacidad reproductiva, incluida la espermatogénesis, de las ratas macho a la dosis máxima probada (50 mg/kg/día) con una concentraciones en plasma de tedizolid aproximadamente 5 veces mayores que las obtenidas en humanos a la dosis terapéuticas. El fosfato Tedizolid tampoco tuvo efectos adversos sobre la fertilidad o la capacidad reproductora de las ratas hembras adultas con dosis de hasta 15 mg/kg/día, (4 veces mayor que la dosis terapéutica oral en humanos).

INDINDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de infecciones bacterianas agudas la piel y estructuras de la piel causadas por cepas sensibles:

Administración por vía oral o intravenosa:

Adultos: la dosis recomendada de tedizolid es de 200 mg administrados una vez al día durante seis (6) días, ya sea por vía oral (con o sin alimentos) o como (IV) de infusión intravenosa en pacientes de 18 años de edad o más.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

La seguridad y eficacia del tedizolid en pacientes con neutropenia (recuento de neutrófilos <1.000 células/ mm³) no se han evaluado adecuadamente. En un modelo animal de la infección, la actividad antibacteriana de tedizolid se redujo en ausencia de granulocitos. Se deben considerar terapias alternativas en el tratamiento de pacientes con neutropenia.

La diarrea asociada a Clostridium difficile ha sido reportada por casi todos los agentes antibacterianos sistémicos incluyendo el tedizolid, con una gravedad que va desde una diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos puede alterar la flora normal del colon y puede facilitar la propagación del C. difficile. La C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de la colitis y las cepas de C. difficile que producen hipertoxinas causan un aumento de la morbilidad y la mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarios a la terapia antibacteriana y pueden requerir colectomía.La diarrea asociada a Clostridium difficile debe considerarse en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Es necesaria una historia clínica cuidadosa porque CDAD se ha informado de la aparición diarrea asociada a Clostridium difficile más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha diarrea asociada a Clostridium difficile o confirma, debe suspenderse el uso antibacteriano no dirigida contra C. difficile, si es posible. Deben instituirse algunas medidas, tales como la gestión de líquidos y electrolitos, suplementación proteica, el tratamiento antibacteriano de C. difficile y evaluación quirúrgica.

La prescripción del tedizolid en ausencia de una infección bacteriana comprobada o fuertemente sospechada o indicación profiláctica es poco probable que proporcione beneficio para el paciente y aumenta el riesgo del desarrollo de bacterias resistentes al fármaco.

El tedizolid se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con el tedizolid en mujeres embarazadas. Este antibiótico debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

El tedizolid se excreta en la leche materna de las ratas. No se sabe si tedizolid se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra tedizolid a una mujer lactante.

INTERACCIONES

EL metabolismo oxidativo hepático no es una vía importante para la eliminación de tedizolid y no se ha observado ninguna inhibición o activación inducida por sustratos de las enzima CYP, por lo que son poco probables interacciones con otros fármacos. Tampoco se ha observado ninguna inhibición inducida por el tedizolida en los diversas transportadores de fármacos (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 y OCT2) o sobre las proteínas transportadores P-gp y ABCG2.

El tedizolid es un inhibidor reversible de la monoamino oxidasa (MAO) in vitro. La interacción con los inhibidores de la MAO no se pudo evaluar en la fase clínica debido a que los sujetos tratados con estos fármacos hueron excluidos de los ensayos.

Se han realizado dos estudios cruzados controlados con placebo para evaluar el potencial de 200 mg por vía oral de tedizolid en estado estacionario sobre las respuestas presoras a la seudoefedrina y la tiramina en individuos sanos. No hay cambios significativos en la presión arterial o la frecuencia cardíaca que fueran vistos con pseudoefedrina. La mediana de la dosis de tiramina requerida para causar un aumento en la sangre de la sistólica presión de 30 mmHg desde antes de la dosis inicial fue de 325 mg con tedizolid en comparación con 425 mg con placebo. Palpitaciones fueron reportados en 21/29 (72,4%) sujetos expuestos a tedizolid en comparación con 13/28 (46,4%) expuestos a placebo en el estudio de la tiramina.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas producidas por el linezolid se evaluaron 1.050 pacientes tratados con tedizolid y 662 pacientes tratados con un fármaco antibacteriano comparador

Las reacciones adversas graves ocurrieron en 1,8% de los pacientes tratados con tedizolid y en 2,0% de los pacientes tratados con el comparador. El tedizolid se suspendió debido a una reacción adversa en 0,5% de los pacientes y el comparador se suspendió debido a una reacción adversa en 0,9% de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con tedizolid fueron náuseas (8%), cefalea (6%), diarrea (4%), vómitos (3%) y mareos (2%). La mediana del tiempo de aparición de reacciones adversas fue de 5 días tanto para tedizolid y linezolid con un 12% que se manifiesta en el segundo día de tratamiento en ambos grupos de tratamiento.

Las siguientes reacciones adversas seleccionadas fueron reportados en pacientes tratados con tedizolid a una velocidad de menos de 2% en estos ensayos clínicos:

• Sangre y del sistema linfático: anemia
• Cardiovasculares: palpitaciones, taquicardia
• Trastornos oculares: astenopía, visión borrosa, deficiencia visual, flotadores vítreos
• Trastornos generales y el lugar de administración: reacciones relacionadas con la infusión
• Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad a fármacos
• Infecciones e infestaciones: colitis por Clostridium difficile, candidiasis oral, infección micótica vulvovaginal
• Investigaciones: transaminasas hepáticas aumentaron, cuenta de glóbulos blancos disminuyó
• Trastornos del sistema nervioso: hipoestesia, parestesia, parálisis del VII nervio
• Trastornos psiquiátricos: insomnio
• De la piel y del tejido subcutáneo: prurito, urticaria, dermatitis
• Trastornos vasculares: rubor, hipertensión

PRESENTACION

SILVEXTRO, comp 200 g de tidezolid fosfato e injecciones con 200 mg de tidezolid

REFERENCIAS

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