DESCRIPCION

El trastuzumab (rhMAb HER2) es un anticuerpo monoclonal recombinante obtenido por ingeniería genética que actúa frente la proteína HER2 y se utiliza en el tratamiento de los carcinomas de mama que expresan esta proteína. El trastuzumab es una inmunoglobulina IgG1 kappa que contiene una región idéntica a la inmunoglobulina humana unida a una porción de una proteína murina susceptible de actuar como ligando del receptor para HER2. Este tipo de anticuerpos monoclonales humanizados muestran una menor inmunogenicidad. El trastuzumab es producido por cultivos células de ovario de hámster chino en las que se ha introducido el gen productor de la molécula recombinada. En combinación con el paclitaxel, el trastuzumab es considerado como un tratamiento de primera línea en el cáncer de mama metastásico.

Mecanismo de acción: la sobre expresión de HER2 se observa en el 20-30 % de los cánceres de mama primarios, mostrando los pacientes cuyos tumores sobreexpresan esta proteína una supervivencia libre de enfermedad más corta si se compara con los pacientes cuyos tumores no sobreexpresan HER2. Esta proteína es un receptor de membrana, cuya función no es bien conocida, estructuralmente relacionada con el factor de crecimiento epidérmico.

El trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitro como en animales, inhibir la proliferación de células humanas tumorales que sobreexpresan HER2. Además, el trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC). Se ha demostrado in vitro, que la ADCC mediada por trastuzumab se ejerce preferentemente sobre células que sobreexpresan HER2 si se compara con células cancerosas que no sobreexpresan HER2.

Farmacocinética: la farmacocinética del trastuzumab ha sido estudiada en pacientes con cáncer de mama con enfermedad metastásica. La farmacocinética es dosis-dependiente en el rango de dosis de perfusiones intravenosas de corta duración de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de trastuzumab una vez a la semana. A la dosis recomendada, la semi-vida es aproximadamente de 28,5 días. El periodo de aclaramiento es de hasta 24 semanas. La farmacocinética en equilibrio ("steady-state") se alcanza en 20 semanas aproximadamente. El AUC medio estimado es de 578 mg día/L y las concentraciones máximas y mínimas de 110 mg/L y 66 mg/L, respectivamente.

El aclaramiento disminuye al incrementar el nivel de dosis. En los ensayos clínicos en los que se empleó una dosis inicial de 4 mg/kg de trastuzumab seguida de dosis subsiguientes semanales de 2 mg/kg, el aclaramiento medio fue de 0,225 L/día. La biodisponibilidad de trastuzumab no se altera en los ancianos o en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, los estudios no se han realizado estudios específicos para investigar el impacto de la alteración renal sobre la farmacocinética.

En todos los ensayos clínicos, el volumen de distribución es aproximadamente el volumen sérico, 2,95L. Las concentraciones detectables del dominio extracelular circulante del receptor HER2 (Antígeno circulante o “shed antigen”) se ha detectado en suero de algunas pacientes con tumores de mama que sobreexpresan HER2. La determinación del antígeno circulante en muestras de suero basales revelaron que el 64 % (286/447) de los pacientes tenían antígeno circulante detectable, con un rango de hasta 1880 ng/ml. Los pacientes con niveles basales más elevados de antígeno circulante tenían más probabilidad de tener concentraciones valle séricas más bajas de trastuzumab. Sin embargo, con dosis semanales, la mayoría de los pacientes con elevados niveles de antígeno circulante alcanzaron las concentraciones objetivo de trastuzumab hacia la semana 6 y no se observó relación entre el antígeno circulante basal y la respuesta clínica.

Toxicidad: el trastuzumab no ha sido estudiado en lo que se refiere a su potencial carcinogénico.

No se observó ninguna evidencia de actividad mutagénica cuando el trastuzumab fue probado en los ensayos estándar de mutagenicidad (test de Ames bacterianos, y linfocitos humanos de sangre periférica9 en concentraciones de hasta 5000 mcg / mL. En un ensayo de micronúcleos in vivo, no hubo evidencia de daño cromosómico de células de la médula ósea de ratón después de dpsis i.v. de hasta 118 mg/kg de trastuzumab.

Un estudio de fertilidad realizado en macacos hembra en dosis de hasta 25 veces la dosis semanal recomendada humanos de 2 mg/kg de trastuzumab reveló una evidencia de alteración de la fertilidad, medida por la duración del ciclo menstrual y los niveles de hormonas sexuales femeninas. No se han realizado estudios para evaluar los efectos de trastuzumab en la fertilidad masculina.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento del cáncer de mama metastásico con sobre expresión de la proteína HER2 en pacientes que han fracasado con otros regímenes:

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis inicial recomendada es de 4 mg/kg en infusión intravenosa de 90 minutos, seguida de dosis de mantenimiento de 2 mg/kg en infusión intravenosa en 30 minutos. Cuando se administra concomitantemente con paclitaxel, la infusión inicial de trastuzumab se debe administrar 24 horas antes. Si la infusión del trastuzumab es bien tolerada, las siguientes dosis se pueden administrar inmediatamente antes del paclitaxel.
  
  

COMBINACIONES DE TRASTUZUMAB CON OTROS ANTITUMORALES

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama con docetaxel, carboplatino y trastuzumab

Terapia adyuvante del cáncer de mama con doxorubicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel y trastuzumab.

CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES

El trastuzumab está contraindicado en pacientes con probada hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Los pacientes con insuficiencia respiratoria o con disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada tienen un mayor riesgo de experimentar serias reacciones adversas durante el tratamiento con trastuzumab, incluyendo el síndrome del distrés respiratorio agudo, anafilaxis e incluso la muerte. En el caso de presentarse una de estas reacciones graves, se debe discontinuar la perfusión de inmediato, vigilando los pacientes hasta la resolución de sus síntomas. Sin embargo, hay que tener en cuenta que algunos pacientes que mejoraron después de una reacción inicial, mostraron posteriormente un importante deterioro clínico. No puede, por tanto, desecharse la posibilidad de una reacción adversa retrasada.

El trastuzumab se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, en particular en pacientes con insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular o cardiomiopatía. El tratamiento con el trastuzumab puede producir una insuficiencia cardíaca congestiva o una disfunción del ventrículo izquierdo. La función cardíaca debe ser monitorizada al inicio del tratamiento y, posteriormente, a intervalos regulares. La incidencia y severidad de la disfunción cardíaca puede ser particularmente elevada en los pacientes que sean tratados concomitantemente con antraciclinas o ciclofosfamida. Los ancianos y los pacientes con otros factores de riesgo de tipo cardiaco tienen un riesgo mayor de desarrollar un fallo cardíaco.

No se ha estudiado la reanudación del tratamiento con trastuzumab en aquellos pacientes en los que se retiró el fármaco debido a una insuficiencia cardiaca.

El trastuzumab se debe utilizar con precaución en pacientes con hipersensibilidad a las proteínas derivadas del hámster o a cualquiera de los componentes de la formulación. Los primeros estudios señalan que el trastuzumab tiene un nivel bajo de poder inmunogénico, y en los estudios clínicos iniciales solo el 1 por 1000 mostró manifestaciones de alergia a este anticuerpo.

El trastuzumab se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. En los estudios en animales no se observó ningún efecto lesivo, pero al no haber estudios controlados en el hombre no se aconseja su uso durante la gestación.

Dado que el IG se excreta en la leche materna y se ignoran los efectos que el trastuzumab puede ejercer sobre los lactantes se recomienda evitar la lactancia durante el tratamiento con este fármaco.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios específicos de interacciones del trastuzumab con otros fármacos. En un estudio en el mono, la administración de trastuzumab concomitantemente con paclitaxel ocasionó una reducción del aclaramiento del anticuerpo monoclonal. En los estudios clínicos, se observó un aumento de un 50% de los niveles plasmáticos del trastuzumab.

Se han comunicado dos casos de hipoprotrombinemia en pacientes tratados con trastuzumab y warfarina. En ambos casos, el INR aumentó a 6 y 5.8 a los 2 meses de iniciarse el tratamiento con trastuzumab, siendo así que estaban previamente estabilizados en el anticoagulante. Sin embargo otros estudios no pudieron comprobar que el trastuzumab interfiera sobre la coagulación en un sentido u otro. Hasta que se disponga de una mayor información se recomienda precaución si se administra trastuzumab a pacientes anticoagulados.

Se han comunicado un aumento de la incidencia de disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes tratados con antraciclinas y trastuzumab.

La administración previa de antraciclinas o de radioterapia puede aumentar la sensibilidad al trastuzumab, reduciendo la capacidad de los pacientes para tolerar el tratamiento con el mismo.

REACCIONES ADVERSAS

Durante la primera perfusión con trastuzumab, se observan comúnmente escalofríos y/o fiebre. Otros signos y/o síntomas pueden incluir náuseas, hipertensión, vómitos, dolor, rigidez, cefalea, mareos, disnea, hipotensión, enrojecimiento y astenia. Estos síntomas son usualmente ligeros o moderados y se presentan con poca frecuencia en las subsiguientes perfusiones. Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico/antipirético como por ejemplo meperidina o paracetamol o un antihistamínico como por ejemplo difenhidramina.

Algunas reacciones adversas a la perfusión de trastuzumab, incluyendo disnea, hipotensión, jadeos, broncoespasmos, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno y distrés respiratorio, pueden ser graves y potencialmente fatales. Raramente se han observado reacciones alérgicas, anafilaxia y shock anafiláctico, urticaria o angioedema. Más de un tercio de estos pacientes no presentaron ningún tipo de reacción alérgica cuando continuaron con la terapia con trastuzumab.

Raramente se han observado casos aislados de infiltrados pulmonares, neumonía, fibrosis pulmonar, derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo, síndrome de distrés respiratorio agudo.

En algunos pacientes tratados con trastuzumab se han observado signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar y ritmo de galope.

La toxicidad hematológica fue poco frecuente tras la administración de trastuzumab como monoterapia, presentándose leucopenia grado 3 de la OMS, trombocitopenia y anemia en <1 % de los pacientes. No se han observado toxicidades grado 4 de la OMS.

En los pacientes tratados concomitantemente con paclitaxel se ha observado un incremento de la toxicidad hematológica grado 3 ó 4 de la OMS en comparación con los pacientes que recibieron paclitaxel solo (34 % vs 21 %). También se observó un aumento de la toxicidad hematológica en pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel si se compara con los que recibieron docetaxel solo (32 % neutropenia grado 3/4 vs 22 %).

Se ha observado toxicidad hepática grado 3 ó 4 de la OMS en el 12 % de los pacientes tras la administración de trastuzumab en monoterapia. Esta toxicidad estaba asociada con progresión de la insuficiencia hepática en el 60 % de estos pacientes. No se ha observado toxicidad renal grado 3 ó 4 de la OMS en los pacientes tratados con trastuzumab.

Se ha observado diarrea en el 27 % de los pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia. Asimismo, se ha observado un incremento en la incidencia de diarrea, primordialmente de gravedad media a moderada, en pacientes que recibieron trastuzumab en combinación con paclitaxel o docetaxel si se compara con los pacientes que recibieron paclitaxel o docetaxel solos.

PRESENTACION

HERCEPTIN, 150 mg de trastuzumab. ROCHE

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