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La tinzaparina es una heparina de bajo peso molecular obtenida por depolimeixación enzimática de la heparina de mucosa porcina utilizando una heparinasa de la Flavobacterium heparinum. La molecula de tinzaparina oscila entre 2000—8000 daltons, con un peso molecular medio de 5500—7500 daltons. La actividad media antifactor Xa de la tinzaparina es de 100 IU/mg. La tinzaparina, como otras heparinas de bajo peso molecular producen una respuesta anticoagulante más predecible que la heparina estándar, lo que refleja una mejor biodisponilidad después de la inyección subcutánea, una mayor semivida y una aclaramiento independiente de la dosis. La tinzaparina es equivalente o superior a la heparina estándar en el tratamiento y prevención de la trombosis venosa profunda TVP y la embolia pulmonar Mecanismo de acción: la tinzaparina ejerce sus efectos antitrombóticos uniéndose y acelerando la actividad de la antitrombina III, lo que inhibe los factores de la coagulación Xa y IIa (trombina). La tinzaparina es una inhibidor más selectivo del factor Xa que la heparina sin fraccionar. En efecto, aunque cualquier pentasacárido es capaz de inhibir el factor Xa, sólo las cadenas de más de 18 unidades pueden inactivar la trombina ya que se rerquieren largas cadenas para formar un complejo ternario con la heparina, la trombina y la antitrombina. Mientras que la mayoria de las cadenas de la heparina sin fraccionar tienen al menos 18 unidades de sacárido, en la tinzaparina menos del 50% de las mismas son adecuadas para unirse tanto a la antitrombina como a la trombina. La razón de actividad anti-Xa/anti IIa es del 2.8, mientras que la de la heparina sin fraccionar es de aproximadamente 1.2. En cualquier caso, la inhibición de la trombina previene la formación de los coágulos. A las dosis recomendadas, la tinzaparina no tiene ningún efecto significativo sobre la actividad antiplaquetaria o sobre el tiempo de sangrado. El tiempo parcial de tromboplastina activada es prolongado por dosis terapeúticas de tinzaparina en el tratamiento de la trombosis venosa profunda, mientras que el tiempo de protrombina es prolongado ligeramente pero suele mantenerse dentro de la normalidad. Como biomarcadar de la actividad de la tinzaparina se puede utilizar la actividad anti-Xa, aunque por regla general no es necesaria una monitorización de la misma durante un tratamiento rutinario con tinzaparina. En comparación con la heparina sin fraccionar, las heparinas de bajo peso molecular se caracterizan por una unión reducida a la vitronectina, lipoproteínas, fibronectiva, fibrinógeno, factor plaquetario 4 y factor de von Willebrand. Esta reducción ocasiona las siguientes diferencias entre ambos tipos de heparina:
Farmacocinética: la tinzaparina se administra mediante inyección subcutánea. La biodfsponibilidad absoluta de la tinzaparina por administración subcutánea es del 86.7%. La actividad anti-Xa máxima se obtiene a los 4-5 horas después de la inyección s.c. La semi-vida de eliminación es de 3 a 4 horas. La eliminación es fundamentalmente renal. En los pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min) o severa (aclaramiento de creatina < 30 ml/min) se observa una reducción en el aclaramiento de la tinzaparina, que puede llegar a ser hasta del 24%. A pesar de que la tinzaparina se metaboliza por el hígado, no se han realizado estudios prospectivos en pacientes con disfunción hepática INDICACIONES
Administración subcutánea: adultos 175 UI anri-Xa/kg una vez al día durante al menos 6 días o hasta que el paciente se encuentre adecuadamente anticoagulado con warfarina durante dos días consecutivos (INR al menor de 2). El tratamiento con warfarina se deberá iniciar dentro de los tres primeros días del comienzo del tratamiento con tinzaparina. Para calcular el volumen de tinzaparina a inyectar utilizar la fórmula siguiente: peso del paciente (kg) x 0.00875 ml/kg = volumen (ml) a administrar subcutáneamente
Administración subcutánea: adultos: se ha comprobado que la administración de 75 UI anti-Xa/kg una vez al día es significativamente más eficaz en la prevención de la TVP que la dosis de 50 UI anti-Xa/kg. En ambos casos, el tratamiento se inició 12 horas antes de la intervención y se prolongó durante 7 días o hasta que el paciente recucperó la plena movilidad. También se ha comprobado que las dosis de 75 UI anti-Xa de tinzaparina son equivalentes a la warfarina en la prevención de la TVP en la sustitución de cadera, si bien en este caso, la tinzaparina mostró una mayor incidencia de sangrados que la warfarina. No se han desarrollado pautas de tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, no parece ser que sean necesarios reajustes en las dosis. En los pacientes con insuficienia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) el aclaramiento de tinzaparina disminuye, por lo que se debe usar el fármaco con precaución. CONTRAINDICACIONES El sangrado es el mayor riesgo asociado a la tinzaparina. Antes de iniciar cualquier tratamiento, se debe descartar la presencia de coagulopatías. La tinzaparina no se debe utilizar en pacientes con severos desórdenes de la coagulación tales como hemofilia or púrpura idiopática trombocitopénica. La tinzaparina está contraindicada en pacientes con hemorragias activas tales como sangrado gastrointestinal o ictus hemorrágico en fase activa, enfermedad hemorrágica, etc. La tinzaparina se debe utilizar con precaución en cualquier situación en la que exista riesgo de hemorragia como enfermedades endocarditis infecciosa aguda, aneurisma disectante, úlcera péptica, ictus no hemorrágico, diverticulitis, enfermedad gastrointestinal inflamatoria, menstruación, amenaza de aborto, enfermedad hepática o renal grave, hipertensión no controlada o retinopatía diabética o hipertensiva. También se debe utilizar con precaución en pacientes que vayan a experimentar cirugía espinal u oftalmológica. Los pacientes deberán ser cuidadosamente vigilados si se administra tinzaparina durante o inmediatamente después de ina punción lumbar, anestesia epiderural o intubación del estómago. También se deberán vigilar en todos los pacientes tratados con tinzaparina el hematocrito y/o caída de la presión arterial, y la presencia de hematuria, hematemesis o cualquier otro síntoma de sangrado. Igualmente, se controlarán las plaquetas discontinuándose inmediatamente el tratamiento sin el recuento de plaquetas se reduce a < 100.000/mm3. Se han observado casos de trombocitopenia en pacientes tratados con heparina o con heparinas de bajo peso molecular. La tinzaparina está contraindicada en sujetos con hipersensibilidad a los sulfitos, a las proteínas porcinas, al alcohol bencílico y a la heparina. No se deben administrar inyecciones intramusculares a pacientes tratados con tinzaparina debido al riego de hemorragias.
La tinzaparina se debe usar con precaución en pacientes que se encuentren bajo tratamiento anticoagulante (p.ej. warfarina), terapia antitrombolítica (alteplasa, reteplasa o estreptoquinasa) o con antiagregantes plaquetarios (aspirina, ticlopidina) o anti-inflmatorios no esteroídicos, debido a una aumento del riesgo de hemorragias. La tinzaparina se debe usar con cautela en los pacientes de la tercera edad y los sujetos con insuficiencia renal. Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min muestran una reducción del 24% en el aclaramiento de tinzaparina. En estos casos, puede ser conveniente monitorizar la actividad anti-Xa. Los pacientes que vayan a recibir un tratamiento odontológico deberán advertir al dentista de que se encuentran bajo tratamiento con tinzaparina debido al riesgo de hemorragias durante los procedimientos dentales, |
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La tinzaparina está clasificada dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. En los estudios preclínicos, no se han comprobado efectos teratogénicos de la tinzaparina en los animales de laboratorio, pero no existen estudios controlados en el hombre. Se han descrito casos de muerte fetal en algunas mujeres con embarazo de alto riesgo que fueron tratadas con tinzaparina y un caso de fisura palatina, hipoplasia del nervio óptico y síndrome de Dow. Aunque no se pudo establecer una relación causa-efecto entre estas anormalidades y la tinzaparina, el paciente debe ser advertido del riesgo, si se administra tinzaparina durante el embarazo. La tinzaparina contiene alcohol bencílico que puede cruzar la barrera placentaria y por lo tanto no se debe utilizar durante el embarazo. Se desconoce si la tinzaparina se excreta en la leche materna y por lo tanto se recomienda su uso con precaución durante la lactancia.
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INTERACCIONES No existen interacciones documentadas entre la tinzaparina y otros fármacos. Sin embargo, puede existir u riesgo adicional de sangrado si la tinzaparina se adminsitra concomitantemente con antiagregantes plaquetarios, fármacos trombolíticos o anticoagulantes. Adicionalmente, grandes dosis de salicilatos pueden producir trombocitopenia, un factor de riesgo de sangrado. También existe un riesgo adicional de sangrado en los pacientes trombocitopénicos que sean tratados con agentes antineoplásicos, globulina antitimocito o cloruro de estroncio-89. Los AINES también incrementan el riesgo de sangrado debido a sus efectos gastrointestinales y su actividad como antiagregantes plaquetarios. Como todos los fármacos que inhiben la formación de coágulos, la tinzaparina puede reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfimero o verteporfina. Cuando se utiliza mifepristona para la interrupción del embarazo no se debe administrar tinzaparina debido al riesgo de inducción de hemorragias graves. Los fármacos que producen hipoprotrombinemia aumentan el riesgo de hemorragias cuando se utilizan concomitantemente con anticoagulantes. Algunos de estos fármacos son el cefamando, la cefoperazona, el cefotetan, y el loracarbef.
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El Ginkgo biloba se debe utilizar con precaución en los pacientes tratatos con tinzaparina. El Ginkgo produce una efectos antiplaquetarios significativos debido a la presencia del ginkgolido-B, un antagonista selectivo el factor activador de las plaquetas (PAF). Se han comunicado casos de aparición de hematomas subdurales espontáneos en pacientes tratados con gingko biloba con y sin anticaogulantes.
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El castaño de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con anticoagulantes (enoxaparina, heparina, warfarina) o antiagregantes plaquetarios (ticlopidina, aspirina, etc). Los efectos del castaño de las Indias se deben a la Esculina una saponina con actividad antiagregante plaquetaria que actúa mediante un mecanismo todavía desconocido. Se deberán tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a pacientes bajo tratamiento con tinzaparina.
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Pueden producirse efectos aditivos si la tinzaparina se administra en combinación con jenjibre (Zingiber officinale) o ajo (Allium sativum). El jenjibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor de la agregación plaquetaria) y es una agonista de la prostaciclina. El ajo produce unos efectos antiplaquetarios significativos.
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El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efectos de los antiagregantes plaquetarios por poseer un efecto inhibidor. Su consumo concomitantemente con el uso de anticoagulantes, incluyendo la tinzaparina, puede aumentar el riesgo de hemorragias.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más serias asociadas al tratamiento con tinzaparina son el sangrado que puede producirse en cualquier sitio. Pueden ser hemorragias pequeñas como en las encías o hematuria, o pueden ser francas hemorragias. En los ensayos clínicos, se observaron hemorragias serias en el 0.8% de los pacientes, incluyendo epistaxis, hemorragias gastrointestinales (melena, hematemesis, hematoquecia), hemorragias intracraneales, hemorragias oculares, hemartrosis, meoptisis, púrpura, hemorragias rectales y retroperitoneales y hemotomas. Se han comunicad o casos de hematomas en la columna vertebral después de anestesia espinal o epidural de punción lumbar. Muchos de los hematomas espinales y epidurales ocasionaron parálisis de larga duración o permanente. El riesgo de hematomas epidurales o espinales es mayor con el uso de catéteres postoperatorios o en el caso de punciones traumáticas o repetidas y en el caso de pacientes tratados concomitantemente con AINES, antiagregantes plaquetarios y otros anticoagulantes. En el caso de observarse una hemorragia seria, se debe discontinuar el tratamiento con tinzaparina. En casos de sobredosis o de hemorragias graves, se puede utilizar una dosis1 mg de protamina por cada 100 UI anti/Xa de tinzaparina administrada. Si a las 2-4 horas el tiempo de tromboplastina parcial activada permaneciera elevado, se puede administrar una segunda infusión de protamina de 0.5 mg por cada 100 UI anti-Xa de tinzaparina. Puede desarrollarse dolor, irritación, hematoma y equimosis en los puntos en los que ha practicado la inyección subcutánea de tinzaparina. En el 16% de los casos aproximadamente, se produce un hematoma en el lugar de la inyección. Se ha observado trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/mm3) en el 1% de los pacientes tratados con tinzaparina y trombocitopenia severa (recuento de plaquetas < 50.000/mm3) en el 0.13%. También se ha producido en raras ocasiones coagulación intravascular diseminada en pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular incluyendo la tinzaparina. En el 13% de los pacientes se ha observado una elevación de las enzimas hepáticas que puede llegar a ser de tres veces el valor normal. Este efecto es, usualmente, reversible. Algunas reacciones adversas observadas en > 5% de los casos son: infección del tracto urinario (3.7%), dolor torácico inespecífico (2.3%) cefaleas (1.7%), naúsea/vómito (1.7%), dolor de esplada (1.5%), fiebre (1.5%) constipación (1.3%), rash (1.2%) y disnea (1.2%). La incidencia de embolia pulmnar (2.3%) en los pacientes tratados con tinzaparina es la misma que la que se observa cuando se utiliza heparina. Otras reacciones adversas menps frecuentes son angina, rask ampolloso, confusión, mareos, disuria, rash eritematoso, flatulencia, hipertensión, insomnio, priapismo, prurito, taquicardia, tromboflebitis y retención urinaria.
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PRESENTACION Innohep
10000 ui/ml 10 jer 0.25 ml FARMACUSI
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 1 de Junio de 2009. Equipo de Reacción de IQB. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de la trombosis venosa profunda aguda sintomática con o sin embolia
pulmonar:
