TINIDAZOL

 

DESCRIPCION

 

El tinidazol es un nitroimidazol sintético de segunda generación con propiedades antiprotozoarias y antibacterianas

 

Mecanismo de acción: el tinidazol actúa al ser reducido su grupo nitro por los extractos de células de Tricomonas. El radical libre nitro generado como resultado de esta reducción puede ser responsable de la actividad antiprotozoaria. El tinidazol químicamente reducido es capaz de liberar nitritos que alteran el ADN-bacteriano, si bien también ocasiona la rotura de la cadena del ADN en las células de mamífero. El mecanismo por el cual tinidazol presenta actividad contra las especies de Giardia y Entamoeba no es conocido.

Antibacteriano: en general, el tinidazol es activo in vitro frente a la mayoría de las cepas de los siguientes organismos asociados con la vaginosis bacteriana: Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis, y Prevotella spp.

El tinidazol no parece tener actividad frente a la mayoría de las cepas de lactobacilos vaginales.

Antiprotozoario: Tinidazol muestra una actividad, tanto in vitro como en infecciones clínicas contra los siguientes protozoos : Trichomonas vaginalis , Giardia duodenalis (también llamada G. lamblia) y Entamoeba histolytica

Resistencia cruzada: Aproximadamente el 38% de T. vaginalis aislados que muestran una menor susceptibilidad al metronidazol también muestran una menor susceptibilidad al tinidazol in vitro . La importancia clínica de este efecto no se conoce.

 

Farmacocinética: tras la administración oral, el tinidazol es rápida y completamente absorbido. Un estudio de la biodisponibilidad del tinidazol se llevó a cabo en voluntarios adultos sanos. Todos los sujetos recibieron una dosis oral única de 2 g (cuatro tabletas de 500 mg) de tinidazol, tras una noche de ayuno. Se obtuvieron unas concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de 47,7 (± 7,5) mg/ml con una Tmáx de 1,6 (± 0,7) horas , y un área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC, 0 - 8 ) de 901,6 (± 126,5) mg /h/ml a las 72 horas. La vida media de eliminación (T ½ ) fue de 13,2 (± 1,4) horas. Los niveles plasmáticos medios se redujeron a 14,3 mg/mL a las 24 horas, 3,8 mg/mL a las 48 horas y 0,8 mg/mL a las 72 horas siguientes a la administración. El estado estacionario se alcanzó en 2 ½ - 3 días de múltiples dosis al día.

 

La administración de tinidazol con los alimentos resultó en un retraso en el Tmax de aproximadamente 2 horas y un descenso en la Cmáx de aproximadamente el 10%, en comparación con las condiciones de ayuno. Sin embargo, la administración de tinidazol con los alimentos no afecta a las AUC o T ½.

 

El tinidazol se distribuye en los tejidos y prácticamente todos los fluidos corporales y también atraviesa la barrera hematoencefálica. El volumen aparente de distribución es de unos 50 litros. La unión a proteínas plasmáticas del tinidazol es de 12%. El tinidazol atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna.

 

El tinidazol se metaboliza significativamente en los seres humanos antes de su excreción, en parte por oxidación, hidroxilación, y conjugación. El tinidazol sin alterar el principal constituyente en el plasma humano después del tratamiento, junto con una pequeña cantidad del metabolito 2-hidroximetilado.

 

El tinidazol se biotransforma principalmente por el CYP3A4. En un estudio in vitro de interacciones de tipo metabólico, las concentraciones de tinidazol de hasta 75 mg/ml no inhiben la actividad enzimática de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.

El potencial del tinidazol para inducir el metabolismo de otros fármacos no ha sido evaluado.

 

La semi-vida media en plasma de tinidazol es de aproximadamente 12-14 horas. Tinidazol es excretado por el hígado y los riñones. En la orina, el fármaco es excretado, principalmente sin alterar (aproximadamente un 20-25% de la dosis administrada). Aproximadamente el 12% del fármaco se excreta en las heces.

 

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética del tinidazol en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <22 ml / min) no es significativamente diferente de la farmacocinética observada en voluntarios sanos.Sin embargo, durante la hemodiálisis , el aclaramiento de tinidazol es significativamente mayor, reduciéndose la semi-vida se reduce de 12,0 a 4,9 horas. Aproximadamente el 43% de la cantidad presente en el cuerpo se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 6 horas. La farmacocinética del tinidazol en pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua no ha sido investigada.

 

Pacientes con insuficiencia hepática: no hay datos sobre la farmacocinética de tinidazol en pacientes con insuficiencia hepática. Se ha reportado una reducción de la eliminación metabólica de metronidazol, un nitroimidazol químicamente relacionado, en pacientes con disfunción hepática.

 

Toxicidad: la LD 50 en ratones es generalmente > 3.600 mg/kg después de la administración oral y > 2300 mg/kg después de la administración intraperitoneal . En las ratas, la DL 50 es > 2000 mg/kg tanto por vía oral e intraperitoneal.

 

Se ha realizado un estudio de toxicidad subaguda por vía oral en perros beagle con dosis repetidas de tinidazol de 100 mg/kg/día, 300 mg/kg/día, y 1000 mg/kg/ día durante 28 días. En el día 18 del estudio, la dosis más alta tuvo que reducirse a 600/mg/kg/día debido a graves síntomas clínicos. Se observó una atrofia del timo en ambos sexos a las dosis medias y altas, y una atrofia de la próstata en todas las dosis en los machos. El nivel de dosis sin efecto adverso (NOAEL) es de 100 mg/kg/día en las hembras. No se identificó el NOAEL para los machos debido a la atrofia mínima de la próstata con las dosis de 100/mg/kg/día.

 

 
 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

 

Tratamiento de tricomoniasis causada por Trichomonas vaginalis:

 

Administración oral:

  • Adultos: La dosis recomendada en mujeres y varones es una dosis única de 2 g por vía oral administrada con los alimentos. Dado que la tricomoniasis es una enfermedad de transmisión sexual, los compañeros sexuales deben ser tratados con la misma dosis y al mismo tiempo.

El microorganismo debe ser identificado por los procedimientos adecuados de diagnóstico. Debido a que la tricomoniasis es una enfermedad de transmisión sexual que puede ser grave con secuelas , las parejas de pacientes infectados deben ser tratados al mismo tiempo con el fin de prevenir la reinfección.

 

Tratamiento de la giardasis:

 

Administración oral

  • Adultos: La dosis recomendada en adultos es una dosis única de 2 g que se toma con los alimentos.
  • Niños: en los pacientes pediátricos mayores de tres años de edad, la dosis recomendada es de una sola dosis de 50 mg / kg (hasta 2 g) con los alimentos.

Tratamiento de la amebiasis intestinal:

 

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada en adultos es de una dosis única de 2 g al día durante 3 días con la comida.
  • Niños: en los pacientes pediátricos mayores de tres años de edad, la dosis recomendada es de 50 mg/kg/ día (hasta 2 g por día) durante 3 días con los alimentos.

Tratamiento del absceso hepático amebiano:

 

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada en adultos es una dosis de 2 g al día durante 3-5 días con comida.
  • Niños: en los pacientes pediátricos mayores de tres años de edad, la dosis recomendada es de 50 mg/kg/ día (hasta 2 g por día) durante 3-5 días con los alimentos. Hay pocos datos pediátricos en las duraciones del tratamiento superior a 3 días, aunque un pequeño número de niños fueron tratados durante 5 días sin reacciones adversas adicionales. Los niños deben ser estrechamente vigilados cuando las duraciones del tratamiento son superiores a 3 días.

Tratamiento de la vaginosis bacteriana:

 

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada en mujeres no embarazadas es una dosis de 2 g por vía oral una vez al día durante 2 días con la comida o una dosis de 1 g por vía oral una vez al día durante 5 días con comida. El uso de tinidazol en pacientes embarazadas no se ha estudiado.

Erradicación del Helicobacter pylori en combinación con levofloxacina y rabeprazol:

 

Administración oral:

  • Adultos: se han administrado dosis de 500 mg de tinidazol dos veces al día en combinación con levofloxacina (500 mg dos veces al día) y rabeprazol (20 mg dos veces al día) durante 4 y 7 días en pacientes en los que había fracasado el tratamiento estándar para la erradicación del H. pylori.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

 

El tinidazol está contraindicado en los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al tinidazol u otros derivados del nitroimidazol. En estos pacientes el tinidazol puede producir desde una simple urticaria hasta el síndrome de Stevens-Johnson.

 

Han sido reportados en pacientes tratados con tinidazol crisis convulsivas y neuropatía periférica, esta última caracterizada principalmente por el entumecimiento o parestesia de una extremidad. La aparición de signos neurológicos anormales requiere la interrupción inmediata del tratamiento con tinidazol.

 

 

El tinidazol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Dado que el tinidazol atraviesa la barrera placentaría y entra en la circulación fetal no debe ser administrado a pacientes embarazadas en el primer trimestre.

El tinidazol se excreta en la leche materna en concentraciones similares a las observadas en el suero. El tinidazol puede ser detectado en la leche materna hasta de 72 horas después de la última administración. Se recomienda a interrupción de la lactancia materna durante el tratamiento con tinidazol y durante 3 días después de la última dosis.

 

 
 

El uso de tinidazol puede resultar en una vaginitis por Candida. En un estudio clínico de 235 mujeres que recibieron tinidazol para la vaginosis bacteriana, se desarrolló una infección vaginal por hongos en el 4,7% de los sujetos

 

 
 

INTERACCIONES

 

Aunque no se realizado estudios específicos de interacciones del tinidazol con otros fármacos, existe una abundante información sobre las interacciones del metronidazol con otros fármacos, interacciones teóricamente posibles con el tinidazol.

 

Warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos: Al igual que con metronidazol, el tinidazol puede aumentar el efecto de la warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos, lo que resulta en una prolongación del tiempo de protrombina. Puede ser necesario ajustar la dosis de los anticoagulantes orales durante la co-administración del tinidazol hasta 8 días después de su interrupción.

 

Alcohol, disulfiram: las bebidas alcohólicas y los preparados que contengan etanol o propilenglicol deben evitarse durante el tratamiento con tinidazol y durante 3 días después de su discontinuación. Se han descrito calambres abdominales, náuseas, vómitos, dolores de cabeza y sofocos cuando el tinidazol se administró con estas bebidas. Adicionalmente se han reportado reacciones psicóticas en pacientes alcohólicos tratados con metronidazol y disulfiram simultáneamente. Aunque no se han comunicado reacciones similares con el tinidazol, este fármaco no debe administrarse a pacientes que hayan sido tratados con disulfiram en las dos últimas semanas.

 

Litio : El metronidazol eleva los niveles séricos de litio. No se sabe si el tinidazol comparte esta propiedad con el metronidazol, pero se debe considerar a la determinación de los niveles de litio sérico y de creatinina durante el tratamiento simultáneo de tinidazol para detectar una potencial intoxicación por litio.

 

Fenitoína, fosfenitoína: La administración concomitante de metronidazol por vía oral y de fenitoína vía intravenosa resulta en la prolongación de la semi-vida y la reducción en el aclaramiento de la fenitoína. El metronidazol no afecta significativamente la farmacocinética de la fenitoína administrada por vía oral.

 

Ciclosporina, tacrolimus : varias comunicaciones sugieren que el metronidazol tiene el potencial de aumentar los niveles de ciclosporina y tacrolimus. Durante co-administración de tinidazol con cualquiera de estos fármacos, el paciente debe ser monitorizado para detectar signos de toxicidad debida a los inhibidores de la calcineurina.

 

Fluorouracilo : el metronidazol disminuye el aclaramiento de fluorouracilo, resultando en un aumento de los efectos secundarios sin un incremento en los beneficios terapéuticos. Si el uso concomitante de tinidazol y fluorouracilo, no se puede evitar, el paciente debe ser evaluado para comprobar la toxicidad asociada el 5-fluoruracilo.

 

CYP3A4 e inhibidores: la administración simultánea de tinidazol con fármacos que inducen las enzimas microsomales de hígado, es decir, los inductores de la CYP3A4 tales como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, y fosfenitoína (un profármaco de la fenitoína), pueden acelerar la eliminación de tinidazol, disminuyendo sus niveles plasmáticos

 

Por otra parte, la administración simultánea de fármacos que inhiben la actividad de las enzimas hepáticas microsomales, es decir, inhibidores de la CYP3A4 como ketoconazol, y cimetidina puede prolongar la semi-vida y reducir el aclaramiento plasmático de tinidazol.

 

Colestiramina: la colestiramina disminuye la biodisponibilidad oral de metronidazol en un 21%. Como puede ocurrir un efecto similar con el tinidazol, es recomendable separar las dosis de colestiramina y tinidazol para minimizar cualquier efecto potencial en la biodisponibilidad oral de tinidazol.

 

Oxitetraciclina: la oxitetraciclina antagonizar el efecto terapéutico de metronidazol. No se debe administrar este antibiótico a pacientes tratados con tinidazol

 

Interacciones con pruebas de laboratorio: el tinidazol, como el metronidazol, puede interferir con ciertos tipos de determinaciones de algunos parámetros bioquímicos de suero, como la aspartato aminotransferasa (AST, SGOT), la alanina aminotransferasa ( ALT, SGPT), la lactato deshidrogenasa (LDH), los triglicéridos, y la glucosahexoquinasa.

 

El tinidazol, como el metronidazol, puede producir leucopenia y neutropenia transitorias. Sin embargo, no se han observado anomalías hematológicas persistentes atribuibles al tinidazol. Se recomienda un recuento de leucocitos totales y diferenciales al iniciar un nuevo tratamiento.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

 

Las reacciones adversas más frecuentes, reportadas en el 11% de los pacientes después de dosis únicas de 2 g y en el 13.8% después de dosis múltiples, son del tipo gastrointestinal (sabor metálico / sabor amargo, náusea, anorexia, dispepsia/calambres o malestar epigástrico, vómitos, y estreñimiento) o sobre el sistema nervioso central (debilidad/fatiga/malestar, mareos y dolor de cabeza).

 

Otras reacciones adversas menos frecuentes comunicadas con tinidazol incluyen:

  • Sistema nervioso central: dos reacciones adversas graves reportadas incluyen convulsiones y transitoria neuropatía periférica como entumecimiento y parestesia. También se han descrito vértigo, ataxia, insomnio, y somnolencia.
  • Gastrointestinales: decoloración de la lengua, estomatitis, diarrea
  • Hipersensibilidad: urticaria , prurito, erupción cutánea, enrojecimiento, sudoración, sequedad de boca, fiebre, sensación de ardor, la sed, salivación, angioedema
  • Renal: orina oscura
  • Cardiovasculares: palpitaciones
  • Hematopoyético : transitoria neutropenia , transitoria leucopenia
  • Otros: sobrecrecimiento de Candida, aumento de flujo vaginal, candidiasis oral, artralgias, mialgias, y artritis .
  • Hepáticas: incluyen anormalidades en los niveles de transaminasas.
 
 

PRESENTACION

 

Tindamax, comp. 1 gr.

Tinigen, comp. 1 gr

Phasigyn, comp 500 mg

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 27 de Marzo de 2012. Equipo de redacción de IQB