DESCRIPCION

La terbinafina es un fármaco antifúngico que puede ser administrado por vía oral o aplicado tópicamente. Tiene unas propiedades similares a las de la naftidina, con la que está químicamente emparentado. La terbinafina por vía oral es muy efectiva en el tratamiento de las onicomicosis debido a su espectro y actividad antimicóticos y por su capacidad para concentrarse en la queratina de las uñas. En este sentido, la terbinafina es superior a la griseofulvina y al itraconazol. El porcentaje de curaciones de onicomicosis con la terbinafina es del 50-70%.

Mecanismo de acción: los antifúngicos con estructura de alilamina ejercen su efecto antimicótico, interfiriendo con la biosíntesis del esterol al inhibir la enzima esqualeno-monooxigenasa. La acumulación de esqualeno en la membrana de la célula debilita la membrana de los hongos sensibles. Además, la inhibición de la monooxigenasa ocasiona una deficiencia de ergosterol, un componente de la membrana de los hongos, necesario para su crecimiento. La terbinafina es altamente eficaz frente a los dermatofitos, pero es menos activa frente a las Candida. Como regla general, se consideran susceptibles los siguientes microorganismos: Aspergillus sp.; Blastomyces sp.; Candida albicans; Epidermophyton floccosum; Epidermophyton sp.; Histoplasma sp.; Malassezia furfur; Microsporum canis; Microsporum gypseum; Microsporum nanum; Microsporum sp.; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Trichophyton sp.; Trichophyton violaceum; Trichophyton verrucosum y Scopulariopsis brevicaulis.

Farmacocinética: la terbinafina se puede administrar por vía oral y tópica. La absorción sistémica desde una aplicación tópica es muy variable dependiendo del lugar de la aplicación y del estado de la piel. En muchos de los pacientes, los niveles plasmáticos de terbinafina o de su metabolito son indetectables después de una administración tópica. La absorción de la terbinafina a través de la piel es entre 37 y 40 veces menos que después de una dosis oral. Los niveles plasmáticos máximos después de la terbinafina oral se alcanzan a las 2 horas, siendo la biodisponibilidad del orden del 40% debido a que parte del fármaco experimenta un metabolismo de primer paso. La administración de la terbinafina con la comida aumenta la biodisponibilidad en un 20%. Aunque este antifúngico se une en gran medida a las proteínas del plasma (> 995) se distribuye ampliamente por todo el organismo, incluyendo los cabellos, las uñas y el sistema nervioso central. A las 24 horas de iniciarse un tratamiento la terbinafina ya es detectable en el estrato córneo y después de 2 semanas de tratamiento, su acumulación es tal que se encuentran concentraciones significativas del fármaco en la piel durante 2 o 3 meses.

La fase alfa de eliminación de la terbinafina es de unas 36 horas, mientras que la fase terminal es de 200 a 400 horas. El fármaco se puede detectar en las uñas hasta 90 días después de interrumpir el tratamiento. La mayor parte de la terbinafina es metabolizada por oxidación e hidrólisis, conociéndose 5 metabolitos, todos ellos inactivos. El más importante es la N-desmetilterbinafina que supone el 10-15% de la dosis.

Después de una dosis oral, el 70% de la terbinafina se elimina en la orina en forma de los metabolitos anteriores, conjugados y sin conjugar. El aclaramiento de la terbinafina se reduce en un 50% en los pacientes con cirrosis hepática e insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min) pudiendo ser necesarios reajustes en las dosis.

Los parámetros farmacocinéticos no son sustancialmente alterados en los pacientes de la tercera edad, ni tampoco en los pacientes pediátricos, no siendo necesarios reajustes de las dosis en estas poblaciones.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de infecciones debidas a microorganismos susceptibles:

Administración tópica:

• Adultos y adolescentes: Aplicar un preparado al 1% sobre las áreas afectadas dos veces al día hasta desaparición de los síntomas. El tratamiento debe extenderse por lo menos 7 días y no se deben sobrepasar las 4 semanas. La tiña corporal suele responder a una sola aplicación diaria, mientas que la para el tratamiento de la tinea pedis se recomiendan al menos 2 semanas de dos aplicaciones diarias sobre las áreas afectadas

Administración oral

• Adultos y adolescentes: se han sugerido dosis de 250 mg una vez al día durante 7 días. En un estudio en pacientes con tinea interdigital, la terbinafina oral fue eficaz en el 71% de los pacientes al cabo de una semana en comparación con las 4 semanas de aplicaciones tópicas de clotrimazol al 1% necesarias para conseguir el mismo porcentaje de curaciones. Para el tratamiento de la tiña del cuero cabelludo, se han sugerido dosis de 250 mg una vez al IIa durante 1 a 4 semanas
• Niños de > 2 años: se han sugerido dosis de 125 mg/día durante 1 a 4 semanas sin exceder las 4 semanas. Para los niños de menos de 20 kg, se han sugerido dosis de 62.5 mg/día, mientras que para los niños de 20 a 40 kg, las dosis recomendadas son de 125 mg/día.

Tratamiento de las onicomicosis:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: las dosis recomendadas son de 250 mg una vez al día durante 6 semanas para las micosis de las uñas de las manos y de 12 semanas para la uñas de los pies. Un régimen alternativo puede ser la administración de 500 mg una vez al día en días alternos durante los primeros 7 días de los tres meses de tratamiento estándar, reduciendo las dosis a 250 mg/día durante las 3 semanas siguientes de cada mes. En el caso de onicomicosis producidas por Candida parapsilosis, las dosis recomendadas son de 250 mg/día durante 16 semanas
• Niños de > 2 años: aunque la experiencia en estos niños es limitada se han sugerido dosis de 62.5 mg/día para niños de < de 20 kg de peso y de 125 mg/día para niños entre 20 y 40 kg.

Tratamiento de la aspergilosis pulmonar:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: se han descrito dosis de 5 a 15 mg/kg una vez al día durante 3 a 5 meses, si bien la experiencia es muy limitada.

Los pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis pueden necesitar una reducción de la dosis, si bien no se han publicado pautas específicas de tratamiento. En los pacientes con cirrosis, el aclaramiento de terbinafina se reduce hasta en un 50%.

En los pacientes con insuficiencia renal, no se requieren reajustes en las dosis si el aclaramiento de creatinina es > 50 ml/min. En los pacientes con ClCr < 50 ml/min, el aclaramiento de la terbinafina se reduce en un 50%, siendo necesarios reajustes en las dosis, aunque no se han publicados recomendaciones específicas para estos pacientes.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La terbinafina está contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación. El uso de la terbinafina ha estado ocasionalmente asociado al síndrome de Stevens-Johnson y a la necrólisis epidérmica tóxica. Si se observa irritación de la piel, rash o hipersensibilidad durante un tratamiento con terbinafina, el fármaco debe ser inmediatamente retirado.

Se debe evitar el contacto de las formulaciones de terbinafina con los ojos, la nariz y la boca.

Después de un tratamiento con terbinafina oral, se han descrito neutropenia y linfopenia transitoria. En los pacientes con síndromes o estados inmunocomprometidos, se recomienda practicar análisis de sangre antes y a intervalos regulares durante toda la duración del tratamiento. Si se produjeran síntomas o signos de infecciones secundarias se deben realizar inmediatamente recuentos linfocitarios para descartar una posible neutropenia y/o linfopenia.

La terbinafina se clasifica (tanto las formulaciones orales como las tópicas) dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios realizados en animales de laboratorio con dosis elevadas, tanto por vía oral como tópicamente no mostraron ningún efecto teratogénico. Sin embargo, no se han realizado estudios concluyentes en el hombre, de manera que la terbinafina no se debe administrar durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen el riesgo potencial para el feto. En el caso de las onicomicosis, el tratamiento puede posponerse en la mayor parte de los casos hasta después del parto.

No se recomienda la administración de terbinafina durante la lactancia. Después de la administración oral, las concentraciones de este fármaco en la leche son 7 veces más elevadas que en el plasma. Tampoco se aconseja el uso tópico de la terbinafina durante la lactancia, dado que el fármaco puede concentrarse en la leche materna.

En los pacientes con cirrosis, el aclaramiento de terbinafina se reduce hasta en un 50% por lo que si el tratamiento con terbinafina se va a extender más de 6 semanas, se recomienda realizar una evaluación inicial de la función hepática, repitiendo la misma después del tratamiento. Si se observase ictericia o una disfunción hepática durante el tratamiento, se debe retirar inmediatamente la terbinafina.

INTERACCIONES

Las formulaciones tópicas de terbinafina se absorben muy poco a través de la piel, no siendo de temer interacciones significativas con otros fármacos.

Por el contrario, la terbinafina oral inhibe el sistema enzimático hepático representado por la isoenzima CYP2D6, y por lo tanto, inhibe el aclaramiento de todos los fármacos que se metabolizados mediante este sistema. Se ha comprobado una interacción farmacocinética entre el dextrometorfano y la terbinafina, si bien se desconoce la significancia clínica de esta interacción.

Se han descrito reducciones del aclaramiento de la cafeína (19%) y de la teofilina (14%), mientras que por el contrario, aumenta el aclaramiento de la ciclosporina. La galantamina es metabolizada, al menos parcialmente, a través del sistema enzimático hepático CYP450. La coadministración de terbinafina puede, por tanto aumentar su biodisponibilidad con el correspondiente aumento de los efectos secundarios de tipo colinérgico (náuseas y vómitos).

En estudios de interacciones realizados en voluntarios, la rifampina aumentó en un 100% el aclaramiento de la terbinafina, mientras que la cimetidina la redujo en un 33%. Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones, si bien se recomienda que los pacientes tratados con teofilinas o ciclosporina sean monitorizados debido a estrecho margen entre las concentraciones terapéuticas y las concentraciones tóxicas.

Se ha descrito un caso de interacciones entre la terbinafina y la warfarina en un paciente estabilizado con warfarina + cimetidina que desarrolló hemorragias gastrointestinales y coagulopatías al cabo de un mes de tratamiento con terbinafina oral. Puede que la terbinafina haya interferido con el metabolismo de la warfarina. Según el fabricante, la terbinafina no interfiere con la warfarina en estudios realizados en voluntarios sanos que recibieron dosis únicas de warfarina después de un tratamiento repetido con terbinafina. Sin embargo, puede ser que la warfarina administrada de forma crónica, pueda interferir con la terbinafina de una forma diferente.

Aunque la terbinafina por vía oral aumenta en un 10% el intervalo QTc en algunos pacientes, no se han observado alteraciones electrocardiográficas cuando este antifúngico se administró concomitantemente con la terfenadina. Tampoco se han comunicado alteraciones electrocardiográficas cuando la terbinafina ha sido administrada con el astemizol. Sin embargo, se recomienda tomar precauciones si la terbinafina se administra a pacientes con alteraciones preexistentes de la conducción que pueden ser más susceptibles a la prolongación del intervalo QTc.

Se ha descrito un caso de intoxicación por nortriptilina cuando se administró la terbinafina con este antidepresivo, aunque no se conocen los detalles de la misma.

No se han observado interacciones significativas entre la digoxina y la terbinafina en algunos estudios en los que se administraron dosis únicas del cardiotónico.

Algunos pocos estudios "in vitro" sugieren que la terbinafina puede mostrar efectos sinérgicos con otros antifúngicos como la amfotericina B y el itraconazol o fluconazol. Sin embargo, no existen estudios clínicos que avalen la posible utilidad de estas combinaciones.

REACCIONES ADVERSAS

Las formulaciones tópicas de terbinafina son bien toleradas. En los estudios clínicos realizados, solo se detectaron reacciones adversa posiblemente asociadas a la terbinafina en el 2% de los casos. Los casos más frecuentes fueron irritación y urticaria, efectos secundarios que se presentaron en un 1%

Después de la administración de la terbinafina oral, se han descrito reacciones adversas hasta en el 17% de los pacientes. Las más frecuentes son las que tienen lugar a nivel intestinal estando representadas por dolor abdominal, diarrea, náusea/vómitos y dispepsia. En el 2-3% de los pacientes se han observado cefaleas y mareos y, en el mismo porcentaje, elevación de las transaminasas, rash (inespecífico), urticaria y prurito. En el 2% de los pacientes se ha descrito disgeusia, aunque son muy raros los casos persistentes de pérdida del gusto. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas se resuelven espontáneamente al ser retirado el fármaco.

Algunas reacciones adversas raras, pero serias son el síndrome de Stevens-Johson y la necrólisis tóxica epidérmica, así como algunas reacciones anafilácticas graves. Si durante el tratamiento con terbinafina se manifestasen irritación de la piel, rash o hipersensibilidad, el fármaco debe ser inmediatamente retirado y se se debe administrar el tratamiento adecuado.

También se han comunicado algunos raros casos de discrasias sanguíneas, en particular neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia y agranulocitosis después de la administración de la terbinafina oral. En el 1-2% de los casos, la terbinafina oral ocasiona unos recuentos linfocitarios < 1000 células/mm3. Estos efectos hematológicos son reversibles y desaparecen cuando el fármaco es discontinuado. Se recomienda llevar a cabo una completa monitorización de la sangre cuando el tratamiento con terbinafina se prolonga durante más de 6 semanas o si aparecen signos o síntomas de infecciones secundarias, debiéndose retirar el fármaco si el recuento de neutrófilos cae por debajo de los 1000/mm3.

Aproximadamente en 1:45.000 pacientes, el tratamiento con terbinafina ocasiona una disfunción hepática idiosincrásica, incluyendo hepatitis colestásica, que muestra las características de una necrosis hepatocelular. Esta reacción adversa se suele desarrollar en las 4-6 semanas después de iniciar un tratamiento. Se debe considerar una exploración hepática si el paciente desarrolla síntomas tales como náusea, anorexia, fatiga, ictericia o colestasis.

Otros efectos secundarios comunicados durante el tratamiento con terbinafina, cuya relación causal no ha sido establecida con seguridad, incluyen malestar general, fatiga, artralgia, mialgia y alopecia.

PRESENTACION

• LAMISIL, comp. 250 mg NOVARTIS
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