TEGAFUR EN VADEMECUM IQB


	DESCRIPCION El tegafur es un pro-fármaco del 5-fluoruracilo, un medicamento antineoplásico fluoropirimidínico. El tegafur se combina con gimeracilo, un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) para evitar la degradación del 5-FU por el organismo, y con oteracilo, un inhibidor de la orotato fosforribosiltransferasa (OPRT) que reduce la actividad del 5-FU en la mucosa gastrointestinal normal. La combinación de tegafur, gimeracilo y oteracilo, en una relación molar de 1:0,4:1 comoóptima, prolonga la exposicion y la actividad antitumoral, a la vez que se reduce la toxicidad del 5-FU en solitario. Esta triple combinación también se conoce como S-1. Mecanismo de acción: después de su administración oral, el tegafur se transforma progresivamente en 5-FU, fundamentalmente por la actividad de la enzima CYP2A6 en el hígado. El 5-FU se activa dentro de las células mediante fosforilación para dar lugar a su metabolito activo, el monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina (FdUMP). En presencia de folato reducido el FdUMP se une a la timidilato sintasa, que lleva a formar un complejo ternario que inhibe la síntesis de ADN. Además el trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP) se incorpora al ARN y provoca la interrupción de las funciones del ARN. El gimeracilo inhibe la DPN, rersponsable el metabolismo del 5-FU al inhibir de manera selectiva y reversible la dihidropirimidina deshidrogenasa DPD, la principal enzima del metabolismo del 5-FU, de manera que se consiguen unas mayores concentracionas plamásicas con una dosis menor. Farmacocinética: Tras la administracion de una dosis unica de 50 mg de S-1 en seres humanos la Tmax para los componentes tegafur, gimeracilo y oteracilo, fue de 0,5, 1,0 y 2,0 horas, respectivamente, y la media del AUCy de la Cmax fue de 14.595 ± 4.340 ng/h/ml y 1.762 + 279 ng/ml para el tegafur, 1.884 + ngh/ml y 452 + 102 ng/ml para el gimeracilo, y 556 + 281 nghr/ml y 112 + 52 ng/ml para el oteracilo. La mediana de Tmax para el 5-FU fue de 2,0 horas y la media del AUC0‡ y de la Cmax fue 842 + 252 nghr/ml y 174 + 58 ng/ml. Los niveles de tegafur, gimeracilo, oteracilo y 5-FU son detectables hasta 10 horas despues de la dosis. Tras la administracion de dosis de 30 mg/m2, las condiciones de equilibrio para el tegafur, el gimeracilo y el oteracilo se alcanzaron antes del dia 8. Tras la administración de multiples dosis (30 mg/m2, expresados como contenido en tegafur, dos veces al dia durante 14 dias; N=10), la mediana de Tmax para el tegafur, el gimeracilo y el oteracilo fue de 0,8, 1,0 y 2,0 horas, respectivamente, y la correspondiente media del AUC(0-12h) y de la Cmax fue de 19.967 + 6.027 ngEhr/ml y 2.970 + 852 ng/ml para el tegafur, 1.483 + 527 nghr/ml y 305 + 116 ng/ml para el gimeracilo, y 692 + 529 nghr/ml y 122 + 82 ng/ml para el oteracilo. La mediana de Tmax del 5-FU fue de 2,0 horas y la media del AUC(0-12h) y de la Cmax fue 870 + 405 nghr/ml y 165 + 62 ng/ml, respectivamente. La unión a las proteína del plasma del oteracilo, el gimeracilo, el 5-FU y el tegafur es 8,4%32,2%, 18,4%, y 52,3% respectivamente. La unión a las proteínas en suero humano no depende de la concentracion en un intervalo de 0,1 mg/ml a 1,0 mg/ml para el oteracilo y el gimeracilo y de 1,2 mg/ml a 11,8 mg/ml para el tegafur. El tegafur se metaboliza a 5-FU mediante la enzima hepática CYP2A6, mientras que el gimeracilo resulto ser estable. Los jugos gastricos degradan una parte del oteracilo de manera no enzimatica hasta 5-azauracilo (5-AZU) y posteriormente es convertido en acido cianurico (AC) en el tubo digestivo. El 5-AZU y el AC no inhiben la actividad de la enzima OPRT. Debido a su baja permeabilidad, solo se metaboliza una pequena cantidad del oteracilo en el higado. La evaluacion in vitro utilizando microsomas hepaticos indico que ni el tegafur, ni el gimeracilo, ni el oteracilo mostraron un efecto inhibidor en las actividades de las isoformas de las enzimas del citocromo P450 ensayadas (esto es CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4). La evaluacion in vitro utilizando cultivos de hepatocitos humanos señaló que el tegafur (0,7-70 mM), el gimeracilo (0,2-25 mM) y el oteracilo (0,04-4 mM) tienen poco o ningun efecto inductor de la actividad metabólica de las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. La semivida de eliminación terminal aparente (T1/2) del 5-FU observada tras la administración de tegafur fue más larga (entre 1,6 - 1,9 horas) que la obtenida tras la administración intravenosa de 5-FU (10 a 20 minutos). Después de una dosis única de tegafur + gimeracilo + oteracilo, se registraron valores de T1/2 de entre 6,7 y 11,3 horas para el tegafur, entre 3,1 y 4,1 horas para el gimeracilo y entre 1,8 y 9,5 horas para el oteracilo. Tras una dosis única de S-1, aproximadamente entre el 3,8% y el 4,2% del tegafur administrado, entre el 65% y el 72% del gimeracilo administrado y entre el 3,5% y el 3,9% del oteracilo administrado se eliminó sin ninguna modificación en la orina. Entre el 9,5% y el 9,7% del tegafur administrado se eliminó por la orina en forma de 5-FU y aproximadamente entre el 70% y el 77% se transformó en alfa- fluoro-beta-alanina (FBAL), lo que representa aproximadamente entre un 83% y un 91% de la dosis administrada (tegafur + 5-FU + FBAL). El gimeracilo no afectó al aclaramiento renal de tegafur, FBAL o 5-FU tras una administración de fármaco, una vez comparado con el aclaramiento posterior a la administración de tegafur en solitario. Toxicidad: Los estudios de toxicidad en ratas, perros y monos produjeron alteraciones similares a la observadas con el 5-fluoruracilo y otros medicamentos antineoplásicos y provocaron efectos citotóxicos en las poblaciones de células de división rápida, como anemia, descenso de la actividad del sistema inmunitario y el aparato digestivo, interrupción de la espermatogénesis y atrofia de los órganos reproductores en machos y hembras. El tratamiento con tegafur produjo diversas reacciones cutáneas en ratas (queratosis de la almohadilla plantar y la cola) y perros (costras y erosiones cutáneas). Asimismo, tras la administración de dosis repetidas, se observó hiperpigmentación cutánea y ocular y opacidad corneal en perros y cataratas en ratas. Estas reacciones fueron reversibles. El tegafur no afecta a la fertilidad de machos o hembras de rata; sin embargo, la administración en cualquier momento después de la concepción ocasiona diversas anomalías externas, viscerales y esqueléticas del feto en ratas y conejos. El tegafur no tiene efectos carcinógenos en ratas ni en ratones y tampoco es clastogénico en el ensayo in vitro Ames. In vitro en células pulmonares de hámster chino, e in vivo en médula ósea de ratón es ligeramente mutagénico.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento del cáncer de estómago avanzado en combinación con cisplatino Administración oral: Adultos: La dosis recomendada de S-1 administrado en combinación con cisplatino es de 25 mg/m2 (expresada en contenido de tegafur) dos veces al día, por la mañana y por la noche, durante 21 días consecutivos, seguidos de un descanso de 7 días (1 ciclo de tratamiento). Este ciclo de tratamiento se repetirá cada cuatro semanas. La dosis recomendada de cisplatino en esta farmacoterapia es de 75 mg/m2 por infusión intravenosa cada 4 semanas. Después de 6 ciclos se debe abandonar el tratamiento con cisplatino sin interrumpir el de Tegafur. Si se abandona el cisplatino antes de 6 ciclos, el tratamiento con Teysuno en monoterapia se puede reanudar cuando se cumplan los criterios para reiniciarlo Se debe establecer un estrecho seguimiento de los pacientes tratados con S-1 en combinación con cisplatino y se deben llevar a cabo con regularidad pruebas de laboratorio hematológicas, de actividad hepática y renal y de electrolitos plasmáticos. El tratamiento se interrumpirá si se observa una progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los principios activos tegafur, gimeracilo y oteracilo o a alguno de los componentes de la formulación. También esta contraindicado en pacientes que hayan mostrado reacciones graves e inesperadas al tratamiento con alaguna fluoropirimidina. La mielosupresión asociada al tratamiento, caracterizada por neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia y pancitopenia es relativamente frecuente en pacientes tratados con S-1 en combinación con cisplatino. Se debe vigilar a los pacientes con un número bajo de leucocitos para evitar infecciones o riesgo de otras complicaciones asociadas a la neutropenia y se les debe tratar como esté indicado (p. ej. con antibióticos, factores estimuladores de colonias de granulocitos [G-CSF]). Se debe supervisar a los pacientes con un bajo número de plaquetas, ya que tienen un mayor riesgo de padecer hemorragias Se debe administrar tratamiento profiláctico para la diarrea, y en cuanto esta aparece, se debe comenzar un tratamiento de referencia con antidiarreicos (p. ej. loperamida) y líquidos y electrolitos por vía intravenosa. Si los síntomas persisten a pesar del tratamiento adecuado se deberá aplicar un ajuste o l suspensión de la dosis se aplicará a partir de un acontecimiento de grado 2 o mayor, Debe evitarse la deshidratación y cualquier desequilibrio electrolítico asociado desde el primer momento. Se debe establecer un estrecho seguimiento a los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis y obstrucción gastrointestinal, para detectar cualquier signo de deshidratación. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), se deberá suspender el tratamiento de inmediato y corregir la deshidratación. Para conocer las contraindicaciones del cisplatino, consulte la ficha técnica del cisplatino.
	El tegafur + (+oteracilo + gimeracilo) (S-1) se clasifica dentro de la categoria D de riesgo en el embarazo Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deben evitar quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con este medicamento. Todos los pacientes, tanto hombres como mujeres, deben adoptar medidas anticonceptivas durante todo el tratamiento y hasta 6 meses después de terminar el tratamiento con S-1.
	INTERACCIONES La administración conjunta de otras fluoropirimidinas como capecitabina, 5-FU, tegafur o flucitosina puede ocasionar una toxicidad añadida. Se recomienda un periodo de lavado mínimo de 7 días entre la administración de Tegafur y otra fluoropirimidina. La sorivudina o los compuestos análogos como la brivudina inhiben la DPD de manera irreversible, lo que resulta en un aumento significativo de la exposición de 5-FU. Esto puede ocasionar un aumento de la toxicidad asociada a la fluoropirimidina, con resultados que pueden ser mortales. El tegafur no debe utilizarse con sorivudina o brivudina o dentro de las 4 semanas que siguen a la última dosis de sorivudina o brivudina. La CYP2A6 es la principal enzima responsable de la conversión del tegafur en 5-FU: por lo tanto se debe evitar la administración conjunta de Tegafur con un inhibidor conocido de la CYP2A6, ya que podría disminuir la eficacia del antitumoral. Los metabolitos del folinato/ácido folínico forman una estructura terciaria con la timidilato sintasa y el monofosfato de fluorodesoxiuridina (FdUMP), que puede aumentar la citotoxicidad del 5-FU. Los nitroimidazoles pueden reducir el aclaramiento del 5-FU, y de esta manera aumentar los niveles plasmáticos de 5-FU. Se recomienda precaución ya que su administración simultánea puede aumentar la toxicidad del tegafur. La forma poliglutamilada del metotrexato inhibe la timidilato sintasa y la dihidrofolato reductasa, lo que podría aumentar la citotoxicidad del 5-FU. No existen datos acerca del uso simultáneo de clozapina con el tratamiento del tegafur en combinación con cisplatino. Sin embargo y debido a posibles efectos farmacodinámicos aditivos (mielotoxicidad), se recomienda precaución. La administración conjunta de tegafur con cisplatino y cimetidina puede reducir el aclaramiento del tegafur, lo que haría aumentar los niveles plasmáticos de 5-FU. Se recomienda precaución ya que su administración simultánea puede aumentar la toxicidad del antitumora. El tegafur aumenta la actividad de los anticoagulantes cumarínicos con el correspondiente riesgo de hemorragias Las fluoropirimidinas pueden aumentar la concentración plasmática de fenitoína si se administra de manera simultánea con un aumento de la toxicidad del anticonvulsivante. Se recomienda un seguimiento frecuente de los niveles plasmáticos de fenitoína si se administra junto con tegafur. El alopurinol podría reducir la actividad antitumoral debido a la inhibición de la fosforilación del 5-FU. Se recomienda evitar la administración conjunta de tegafur y alopurinol. La administración de este medicamento con una comida redujo la exposición al oteracilo y al gimeracilo, con un efecto más pronunciado en el caso del oteracilo que del gimeracilo. Por lo tanto el tegafur (+oteracilo +gimeracilo) debe tomarse con agua, al menos una hora antes o una hora después de las comidas.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas que limitan la dosis son la diarrea y la deshidratación. La mayoría de los demás efectos adversos son reversibles y se pueden tratar sintomáticamente, reduciendo o interrumpiendo la dosis. Las reacciones adversas, basadas en la experiencia en 593 pacientes tratados con S-1 en combinación con cisplatino, clasificadas segun su frecuencia de acuerdo con los siguientes criterios : muy frecuentes (.> 1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000, a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), se muestran a continuación: Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: septicemia, septicemia neutropénica, neumonía, infección, choque septicémico, nasofaringitis, herpes oral, infección de las vías respiratorias altas, faringitis, rinitis, bacteriemia, candidiasis, forúnculo, paroniquia, pielonefritis aguda, infección de las vías respiratorias bajas, infección dental, infección urinaria. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): poco frecuentes: hemorragia tumoral, dolor asociado al cáncer. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia, anemia; frecuentes: leucopenia, trombocitopenia, Linfopenia, neutropenia febril; poco frecuentes: pancitopenia, aumento del tiempo de protrombina, descenso del tiempo de protrombina, aumento del cociente internacional normalizado, granulocitosis, eosinofilia, hipoprotrombinemia, leucocitosis, linfocitosis, descenso del número de monocitos, aumento del número de monocitos, trombocitemia; raras: coagulación intravascular diseminada Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: hipersensibilidad Trastornos endocrinos: poco frecuentes: hemorragia adrenal. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: anorexia; frecuentes: deshidratación, hiponatriemia, hipopotasiemia, hipomagnesiemia, hipocalciemia, hipoalbuminemia, hiperpotasiemia; poco frecuentes: aumento de la concentración plasmática de fosfatasa alcalina, descenso de la concentración plasmática de lactato deshidrogenasa, hipofosfatemia, hiperglucemia, hipermagnesiemia, hipoproteinemia, gota, hiperglobulinemia, hiperlipidemia, descenso de la ingesta oral. Trastornos psiquiátricos: frecuentes: insomnio; poco frecuentes: inquietud, confusión, trastornos de la personalidad, ansiedad, depresión, alucinaciones, descenso de la líbido, inhibición sexual. Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía periférica; frecuentes: mareos, cefalalgia, disgeusia; poco frecuentes: accidente cerebrovascular, síncope, afasia, ataxia, infarto cerebelar, trastornos cerebrovasculares, convulsiones, accidente isquémico, hemiparesia, pérdida de consciencia, neuritis acústica, ageusia, trastornos del equilibrio, sensación de quemazón, hormigueo, problemas de memoria, encefalopatía metabólica, parosmia, somnolencia, temblor; raras: leucoencefalopatía, anosmia. Trastornos oculares: frecuentes: trastornos visuales, trastornos lacrimales, trastornos oculares, conjuntivitis; poco frecuentes: trastorno corneal; raros: eritema de los parpados, alergia ocular, ptosis Trastornos del oido y del laberinto: frecuentes: hipoacusia, sordera: poco frecuentes: vértigo, taponamiento, molestias en el oido Trastornos cardiacos: poco frecuentes: angina de pecho, fibrilacion auricular, insuficiencia cardiaca, derrame pericardico, infarto agudo de miocardio, fibrilacion cardiaca, taquicardia, palpitaciones. Trastornos vasculares: frecuentes: trombosis venosa profunda, hipertensión, hipotensión; poco frecuentes: rubefacción, choque hipovolémico, trombosis de las arterias de las extremidades, trombosis de la arteria iliaca, flebitis, sofoco, hipotensión ortostática, tromboflebitis, hematoma, hiperemia, trombosis de la vena pelvica, flebitis superficial. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinicos: frecuentes: disnea, epistaxis, hipo, tos; poco frecuentes: embolia pulmonar, disfonia, dolor faringolaringeo, tos productiva, rinorrea, disnea de esfuerzo, congestion nasal, eritema faringeo, hemorragia de las vias respiratorias, rinitis alergica; raras: enfermedad pulmonar intersticial Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: nauseas, diarrea, vomitos, estrenimiento; frecuentes: dolor abdominal, estomatitis, inflamacion gastrointestinal, hemorragia digestiva, disfagia, molestias abdominales, dispepsia, flatulencia, xerostomia; poco frecuentes: ascitis, obstrucción gastrointestinal, perforación gastrointestinal, esofagitis, infección gastrointestinal, ileo, edema labial, enfermedad por reflujo gastroesofagico, hemorroides, hipersecreción salivar, arcadas, aerofagia, rectorragia, queilitis, eructos, úlcera gástrica, trastorno gastrointestinal, glosodinia, espasmo esofagico, dolor oral, gastritis por reflujo, fibrosis retroperitoneal, alteraciones de las glandulas salivales, fragilidad dental; raras: pancreatitis aguda. Trastornos hepatobiliares: frecuentes: hiperbilirrubinemia, aumento de la actividad de la alanino aminotransferasa y disminucion de la de la aspartato aminotransferasa; poco frecuentes: aumento de la g-glutamiltransferasa, resultados anormales de las pruebas de actividad hepatica; raras: insuficiencia hepatica aguda Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: hiperpigmentación cutánea, exantema, sindrome de eritrodisestesia palmoplantar, xerodermia, alopecia, prurito: poco frecuentes: hiperhidrosis, dermatitis acneiforme, eritema, exantema exfoliativo, trastornos de la pigmentacion, decoloracion cutanea, dermatitis alergica, ampolla de sangre, hipertricosis, aumento de la tendencia a la equimosis, onicotrofia, eritema migratorio necrolitico, sudores nocturnos, purpura, exfoliacion cutanea, reaccion cutanea; raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica, reacciones fotosensibles, trastornos ungueales Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: dolor osteomuscular; poco frecuentes: dolor en las extremidades, espasmos, artralgia, debilidad muscular, dorsalgia, dolor de cuello, ostealgia, hinchazon de las articulaciones, molestias en las extremidades, rigidez muscular; raras: rabdomiólisis.
	PRESENTACION TEYSUNO, cáps. 15 mg/4,35 mg/11,8 mg de tegafur, oteracilo y gimeracilo, respectivamente
	REFERENCIAS Kobayakawa M, Kojima Y. Tegafur/gimeracil/oteracil (S-1) approved for the treatment of advanced gastric cancer in adults when given in combination with cisplatin: a review comparing it with other fluoropyrimidine-based therapies. Onco Targets Ther. 2011;4:193-201. Shitara K, Morita S, Fujitani K, Kadowaki S, Takiguchi N, Hirabayashi N, Takahashi M, Takagi M, Tokunaga Y, Fukushima R, Munakata Y, Nishikawa K, Takagane A, Tanaka T, Sekishita Y, Sakamoto J, Tsuburaya A. Combination chemotherapy with S-1 plus cisplatin for gastric cancer that recurs after adjuvant chemotherapy with S-1: multi-institutional retrospective analysis. Gastric Cancer. 2012 Jul;15(3):245-51 Matt P, van Zwieten-Boot B, Calvo Rojas G, Ter Hofstede H, Garcia-Carbonero R, Camarero J, Abadie E, Pignatti F. The European Medicines Agency review of Tegafur/Gimeracil/Oteracil (Teysuno™) for the treatment of advanced gastric cancer when given in combination with cisplatin: summary of the Scientific Assessment of the Committee for medicinal products for human use (CHMP).Oncologist. 2011;16(10):1451-7 Miyazaki I, Kawai T, Harada Y, Moriyasu F. A predictive factor for the response to S-1 plus cisplatin in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2010 Sep 28;16(36):4575-82 Hijioka S, Chin K, Seto Y, Yamamoto N, Hatake K. Eight-year survival after advanced gastric cancer treated with S-1 followed by surgery.World J Gastroenterol. 2010 Jun 14;16(22):2824-7. Abe S, Tsuji Y, Tsushima T, Kogawa T, Abe M, Onodera Y, Mizushima T, Kukitsu T, Sumiyoshi T, Yoshizaki N, Ishii T, Kondo H. Efficacy and feasibility of combination chemotherapy with S-1 and cisplatin (2 weeks regimen) for advanced gastric cancer. Jpn J Clin Oncol. 2010 Apr;40(4):302-6. doi: Nashimoto A, Yabusaki H, Nakagawa S, Takii Y, Tsuchiya Y, Otsuo T. Preoperative chemotherapy with S-1 and cisplatin for highly advanced gastric cancer.Anticancer Res. 2009 Nov;29(11):4689-96.

	Monografía creada el 2 de Noviembre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).