DESCRIPCION

El sunitinib es una pequeña molécula, de administración oral, que inhibe multiples receptores de tirosina kinasa (RTKs) que están implicados en el crecimiento tumoral, en la neoangiogénesis y en la progresión a metástasis del cáncer.

Mecanismo de acción: el sunitinib inhibe multiples receptores tirosina kinasa (RTKs) que estan implicados en el crecimiento
tumoral, la neoangiogenesis y la progresion a metastasis del cancer. El sunitinib es un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRa y PDGFRb), de los receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), del receptor de factor de células madre (KIT), de la tirosina-kinasa 3 tipo Fms (FLT3), del factor estimulador de colonias (CSF-1R), y del receptor del factor neurotrófico derivado de la linea celular glial (RET). En los ensayos celulares y bioquimicos el metabolito principal muestra una potencia similar a la del sunitinib.

Farmacocinética: En el rango de dosis de 25 a 100 mg, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y la Cmax aumentan proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, el sunitinib se acumula de 3 a 4 veces y su metabolito principal activo se acumula de 7 a 10 veces. Las concentraciones de sunitinib y su metabolito activo principal en el estado estacionario se alcanzan entre los 10 y 14 días. En el día 14, las concentraciones plasmáticas combinadas de sunitinib y su metabolito activo son de 62,9 - 101 ng/ml, que son las concentraciones diana calculadas en base a los datos no clínicos para inhibir la fosforilación del receptor in vitro y que tiene como resultado la reducción de estasis/crecimiento tumoral in vivo. El metabolito activo principal supone del 23 al 37% de la exposición total. El metabolito activo principal supone del 23 al 37% de la exposición total. No se observa ningún cambio significativo en la farmacocinética de sunitinib o en su metabolito activo principal con la administración diaria repetida o con los ciclos repetidos en los regímenes de dosis probados.

Tras la administración oral de sunitinib, las concentraciones máximas (Cmax) se obtienen a 6 a 12 horas (Tmax). Los alimentos no tienen efecto sobre la biodisponibilidad de sunitinib. El sunitinib y su metabolito se unen extensamente a las proteínas plasmáticas (95% yl 90, respectivamente) El volumen aparente de distribución (Vd) para sunitinib es elevado (2230 L), lo que indica que se distribuye ampliamente a los tejidos.

El sunitinib y su metabolito activo principal no afectan significativamente las isoenzimas del citocromo P450 que metabolizan muchos fármacos con la excepción de CYP3A4, isoforma del citocromo P450. La co-administración de sunitinib con inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 debe evitarse ya que se pueden alterar los niveles plasmáticos de sunitinib.

El sunitinib se excreta principalmente a través de las heces (61%), siendo la eliminación renal del principio activo sin metabolizar y de sus metabolitos del 16% de la dosis administrada. Sunitinib y su metabolito activo principal fueron los compuestos principales que se identificaron en plasma, orina y heces, representando el 91,5%, 86,4% y 73,8% de la radioactividad en muestras combinadas, respectivamente.

Después de la administración oral en voluntarios sanos, las semividas de eliminación de sunitinib y de su principal desetil metabolito activo son de aproximadamente 40 - 60 horas, y 80 - 110 horas, respectivamente.

Toxicidad: en los estudios toxicológicos de dosis repetidas en ratas y monos de hasta 9 meses de duración, se observaron efectos tóxicos en el tracto gastrointestinal (emesis y diarrea en monos), la glandula adrenal (congestión cortical y/o hemorragia en ratas y monos, con necrosis seguido de fibrosis en ratas), el sistema hemolinfopoyético (hipocelularidad de la medula osea y depleción linfoide del timo, del bazo y del nodulo linfático), el páncreas exocrino (degranulación de la célula acinar con necrosis de célula única), las glándulas salivares (hipertrofia acinar), la articulacion ósea (engrosamiento de la placa de crecimiento), el útero (atrofia) y los ovarios (desarrollo folicular disminuido). Otros efectos adicionales observcados fueron prolongación del intervalo QTc, reducción de la fracción de eyección del ventriculo izquierdo, hipertrofia de la hipofisis, y atrofia tubular testicular, incremento de las células mesangiales del rinon, hemorragia en el tracto gastrointestinal y en la mucosa oral, e hipertrofia de las celulas de la hipófisis anterior. Se piensa que los cambios en el utero (atrofia endometrial) y en la placa de crecimiento oseo (engrosamiento fiseal o displasia de cartilago) estan relacionados con la accion farmacologica de sunitinib. La mayoria de estos hallazgos fueron reversibles despues de 2 a 6 semanas sin tratamiento.

El sunitinib no fue mutagénico en el test de Ames con y sin activación metabólica ni indujo aberraciones cromosómicas estructurales en los linfocitos humanos. Se observó poliploidia (aberraciones cromosómicas numéricas) en los linfocitos de sangre periferica humana in vitro, tanto en presencia como en ausencia de activacion metabolica. Sunitinib no fue clastogenico en el test del micronucleo en la rata.

En los estudios de carcinogénesis de 6 meses con dosis de 0, 8, 25, 75 [reducido a 50] mg/kg/dia) en ratones transgénicos rasH2 fueron observados carcinomas gastroduodenales, un aumento en la incidencia de hemangiosarcomas de fondo y/o hiperplasia de la mucosa gastrica con la dosis de .5 mg/kg/dia tras 1- o 6-meses de duración.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años de duracion (0, 0.33, 1 o 3 mg/kg/dia), la administracion de sunitinib en ciclos de 28 dias seguido de un periodo de 7 dias sin dosificacion, dio lugar a incrementos en la incidencia de feocromocitomas e hiperplasia en la médula adrenal de ratas macho a las que se les administró 3 mg/kg/dia después de 1 año de tratamiento (7,8 veces la exposición de los pacientes con las dosis recomendadas). Se observo carcinoma de glandulas de Brunner en el duodeno con la dosis de.1 mg/kg/dia en las hembras y a 3 mg/kg/dia en los machos, mientras que la hiperplasia de las celulas de la mucosa resultó evidente en el estómago glandular a 3 mg/kg/dia en los machos.

No se observaron efectos sobre la fertilidad masculina ni femenina en estudios de toxicidad reproductiva. Sin embargo, en los estudios toxicólogicos de dosis repetidas realizados en ratas y en monos, se observaron efectos en la fertilidad de las hembras en forma de atresia folicular, degeneracion del cuerpo luteo, cambios endometriales en el utero y disminucion del peso del útero y del los ovarios, a niveles de exposición sistémica clinicamente relevantes. Se observaron efectos en la fertilidad de ratas macho en forma de atrofia tubular en los testículos, reducción de espermatozoides en el epidídimo y depleción coloidal en la próstata y en las vesiculas seminales.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) no resecables y/o metastásicos en adultos después del fracaso al tratamiento con imatinib debido a resistencia o intolerancia.

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada de sunitinib es de 50 mg por vía oral una vez al día, durante un periodo de 4 semanas consecutivas, seguido por un período de 2 semanas de descanso (Régimen 4/2) para completar un ciclo de 6 semanas.

Tratamiento del carcinoma metastásico de células renales (CCRM) avanzado/metastásico:

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada de sunitinib es de 50 mg por vía oral una vez al día, durante un periodo de 4 semanas consecutivas, seguido por un período de 2 semanas de descanso (Régimen 4/2) para completar un ciclo de 6 semana

Tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) bien diferenciados, no resecables o metastáticos, con progresión de la enfermedad en adultos.

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada de sunitinib es de 37,5 mg por vía oral una vez al día, sin período de descanso programado

El tratamiento con sunitinib debe ser iniciado por un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerosos.

CONTRAINDICIONES Y PRECAUCIONES

El sunitinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

La administración de sunitinib se ha asociado con hepatotoxicidad, que puede resultar en insuficiencia hepática e incluso la muerte. La insuficiencia hepática ocurre en el 0.3% de los pacientes y se manifiesta por ictericia, transaminasas elevadas o hiperbilirrubinemia con encefalopatía, coagulopatía, y / o insuficiencia renal. Antes de iniciar el tratamiento se deben llevar a cabo pruebas de la función hepática (ALT, AST, bilirrubina) y lugo durante cada ciclo de tratamiento. El sunitinib se debe interrumpir si se desarrollan reacciones adversas hepáticas de grados 3 o 4 y suspenderse si no hay resolución. No se debe reiniciar el sunitini si los pacientes muestran otros signos y síntomas de insuficiencia hepática. La seguridad en los pacientes con ALT o AST > 2,5 x ULN o, si debido a una metástasis hepática, > 5,0 x LSN no ha sido establecida.

En presencia de manifestaciones clínicas de insuficiencia cardiaca congestiva, se recomienda la suspensión de sunitinib. El tratamiento con sunitinib debe interrumpirse o la dosis debe reducirse en pacientes sin evidencia clínica de ICC pero con una fracción de eyección < 50% y > 20% por debajo de la línea de base. En los ensayos clinicos, se produjeron disminuciones en la fraccion de eyeccion del ventriculo izquierdo (FEVI) de > 20% y por debajo del limite inferior normal en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, en el 4% de los pacientes con CCRM resistente a citoquinas y en el 2% de los pacientes con GIST tratados con placebo. En el ensayo en pacientes con CCRM que no habian recibido tratamiento previo para la enfermedad avanzada, el 27% de los pacientes tratados con sunitinib y el 15% de los tratados con IFN-a tuvieron unos valores de FEVI por debajo del limite inferior del valor normal. A dos pacientes (<1%) que recibieron sunitinib se les diagnosticó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)

En la fase de tratamiento doble ciego de 22/209 pacientes (11%) con sunitinib y 3/102 pacientes (3%) en el grupo placebo tuvieron valores de FEVI emergentes del tratamiento por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN). Nueve de 22 pacientes con GIST con sunitinib con cambios FEVI recuperaron sin intervención. Otros cinco pacientes más recuperaron la FEVI después de la reducción de dosis en un paciente y uso de medicamentos antihipertensivos o diuréticos en cuatro pacientes). Seis pacientes finalizaron el estudio sin recuperación documentada. Además, de los tres pacientes con sunitinib con reducciones de Grado 3 de la función sistólica del ventrículo izquierdo a la FEVI <40%, dos fallecieron pese a haber discontinuado el fármaco.

Los pacientes que presentaron acontecimientos cardíacos dentro de los 12 meses anteriores a la administración de sunitinib, tales como infarto de miocardio (incluyendo angina grave/inestable), injerto/bypass de la arteria coronaria periférica , insuficiencia cardíaca songestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar fueron excluidos de los estudios clínicos con sunitinib. Por lo tanto, se desconoce si los pacientes con estas enfermedades concomitantes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda relacionada con el sunitinib. Se aconseja a los médicos que valoren este riesgo frente a los beneficios potenciales del fármaco. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente en busca de signos clínicos y síntomas de insuficiencia cardíaca songestiva mientras reciben el sunitinib. Se deben considerar evaluaciones basales y periódicas de la FEVI también mientras que estos pacientes están recibiendo sunitinib. En los pacientes sin factores de riesgo cardíaco, se debe considerar una evaluación basal de la fracción de eyección.

El sunitinib ha mostrado prolongar el intervalo QT de manera dependiente de la dosis, lo que puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes. La torsade de Pointes se ha observado en <0,1% de los pacientes tratados con sunitinib.

El sunitinib debe utilizarse con precaución en los pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, en los pacientes que están en tratamiento con antiarrítmicos, o pacientes con enfermedad cardíaca preexistente, bradicardia o alteraciones electrolíticas. Al utilizar el sunitinib debe ser considerado el control periódico con electrocardiogramas y determinaciones de electrolitos (magnesio, potasio) durante el tratamiento.

El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de sunitinib, se debe utilizar con precaución y debe considerarse una reducción de la dosis de sunitinib. Se han observado incrementos en el intervalo QTc por encima de 500 mseg en un 0,5% y cambios desde los niveles basales por encima de 60 mseg en un 1,1% de los 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. Se ha observado que aproximadamente con dos veces las concentraciones terapéuticas, el sunitinib prolonga el intervalo QTcF (Corrección de Frederica).

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la hipertensión y tratados según sea necesario con terapia antihipertensiva estándar. En los casos de hipertensión severa, se recomienda la suspensión temporal del sunitinib que se controle la hipertensión.

Se observó hipertensión de grado 3 se observó en 50/375 (13%) pacientes con CCR tratados previamente con sunitinib en comparación con 1/360 pacientes (<1%) en el IFN-a. Una hipertensión severa (> 200 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica) tuvo lugar o en 8/202 pacientes con GIST tratados con sunitinib (4%), frente a 1/102 pacientes con GIST tratados con placebo (1%).

Se han notificado infecciones graves, con o sin neutropenia, incluyendo algunas con desenlace mortal. Las infecciones observadas con mayor frecuencia en el tratamiento con sunitinib son infecciones típicamente observadas en pacientes con cáncer, como por ejemplo, infecciones respiratorias, del tracto urinario, de la piel y sepsis.

Se han descrito eventos hemorrágicos algunos de los cuales fueron mortales, inclutendo hemorragias gastrointestinales, respiratoriae, tumorales, del tracto urinario y hemorragias cerebrales. En un estudio de GIST en fase 3 se notificaron acontecimientos hemorrágicos en el 18% de los pacientes tratados con sunitinib, en comparación con el 17% de los pacientes que recibieron placebo. La epistaxis fue la reacción adversa hemorrágica más frecuente, habiendo sido notificada en aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron acontecimientos hemorrágicos. Algunos de estos acontecimientos de epistaxis fueron graves, si bien muy raramente mortales.

Se han notificado acontecimientos de hemorragia tumoral, en ocasiones asociados con necrosis tumoral; algunos de estos acontecimientos hemorrágicos fueron mortales. Estos acontecimientos pueden ocurrir de repente, y en el caso de los tumores pulmonares pueden presentar hemoptisis como grave hemorragia pulmonar potencialmente mortal. Los casos de hemorragia pulmonar, algunos con desenlace fatal, se han observado en los ensayos clínicos y se han reportado en la experiencia post-comercialización en pacientes tratados con sunitinib.

Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con anticoagulantes (por ejemplo warfarina, acenocumarol) pueden ser monitorizados periódicamente mediante recuento sanguíneo completo (plaquetas), factores de coagulación (PT/INR) y examen físico.

Las complicaciones gastrointestinales graves, a veces mortales incluyendo perforación gastrointestinal, raramente han aparecido en pacientes con tumores intra-abdominales tratados con sunitinib.

Se ha observado oseonecrosis de mandíbula en los ensayos clínicos y posteriormente en pacientes tratados con sunitinib. La exposición concomitante a otros factores de riesgo, como los bifosfonatos o la enfermedad dental, puede aumentar el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.

Se han observado casos de síndrome de lisis del tumor algunos fatales en los ensayos clínicos y también se han reportado en la experiencia post-comercialización, principalmente en pacientes con CCR o GIST tratados con sunitinib. Los pacientes generalmente en riesgo de síndrome de lisis del tumor son aquellos con alta carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben ser estrechamente monitorizados y tratados adecuadamente.

Se observaron aumentos en la actividad de la lipasa y la amilasa séricas en los pacientes con varios tumores sólidos que recibieron sunitinib. Los aumentos en la actividad de la lipasa fueron transitorios y en general, no se acompañaron de signos ni síntomas de pancreatitis en los sujetos con varios tumores sólidos.

Se recomienda realizar la analítica basal de la función de la tiroides y los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo como la práctica médica habitual antes del inicio del tratamiento con sunitinib. Todos los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos y síntomas de la disfunción de la tiroides, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis. Los pacientes con signos y/o síntomas sugestivos de disfunción tiroidea deben tener la vigilancia de laboratorio de función tiroidea y ser tratados de acuerdo con la práctica médica habitual.

Se han descrito casos de alteración de la cicatrización de heridas durante el tratamiento con sunitinib. Se recomienda la interrupción temporal de la terapia por motivos de precaución en los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores. Existe experiencia clínica limitada con respecto al momento de reiniciar el tratamiento después de una intervención quirúrgica.

Se recomienda una vigilancia para la insuficiencia adrenal en los pacientes que experimentan estrés como la cirugía, traumatismo o infección severa. Se ha descrito toxicidad suprarrenal se observó en estudios con dosis repetidas no clínicos de 14 días para 9 meses en ratas y monos con exposiciones plasmáticas tan bajas como 0,7 veces la AUC observados en los estudios clínicos. Los cambios histológicos de la glándula adrenal se caracterizaron como hemorragia, necrosis, congestión, la hipertrofia y la inflamación. En estudios clínicos, las tomografías y resonancias magnéticas obtenidas en 336 pacientes después de la exposición a uno o más ciclos de sunitinib no mostraron evidencias de hemorragia suprarrenal o necrosis.

Se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento en aproximadamente el 1,0% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib dentro de los ensayos clínicos.

En caso de que se forme una fístula, se deberá interrumpir el tratamiento con sunitinib. Se dispone de información limitada del uso continuado de sunitinib en pacientes con fístula.

Los análisis de sangre con recuento de plaquetas y bioquímica sérica incluyendo fosfato se deben realizar al inicio de cada ciclo de tratamiento con sunitinib

El sunitinib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas tratadas con sunitinib. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. Como la angiogénesis es un componente crítico del desarrollo embrionario y fetal, se debe esperar una inhibición de la angiogénesis tras la administración de sunitinib lo que puede dar lugar a efectos adversos en el embarazo. En estudios de reproducción animal en ratas y conejos, sunitinib fue teratogénico, embriotóxico y fetotóxico. El sunitinib no debe utilizarse durante el embarazo ni en ninguna mujer que no esté utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Si se utiliza sunitinib durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada debe ser informada del daño potencial para el feto. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz y que eviten quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con sunitinib.

El sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche en ratas. Se desconoce si el sunitinib o su principal metabolito activo se excreta en la leche materna humana. Puesto que las sustancias activas se excretan con frecuencia en la leche materna y debido al potencial para producir reacciones adversas graves en los niños lactantes, las mujeres no deben dar el pecho mientras tomen sunitinib.

De acuerdo con los resultados de los estudios en animales, la fertilidad de varones y mujeres podría estar comprometida por el tratamiento con sunitinib.

INTERACCIONES

En voluntarios sanos, la administracion concomitante de una unica dosis de sunitinib con ketoconazol, ocasiono un aumento del 49% y del 51% en los valores de Cmax y AUC0 del combinado sunitinib+metabolito principal, respectivamente. La administracion de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo) puede aumentar las concentraciones de sunitinib. Por tanto, se deben evitar estas combinaciones o, si esto no es posible, puede que sea necesario reducir la dosis de sunitinib hasta un minimo de 37,5 mg al dia en el caso de tumores del estroma gastrointestinal y carcinoma metastásico de células renales o de 25 mg al dia para tumores neuroendocrinos pancreáticos

En voluntarios sanos, la administracion concomitante de una unica dosis de sunitinib con rifampicina, ocasiono una disminución del 23% y del 46% en los valores de Cmax y AUC del combinado sunitinib + metabolito principal, respectiva-mente. La administracion de sunitinib con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o plantas medicinales conteniendo Hierba de San Juan/Hypericum perforatum) puede reducir las concentraciones de sunitinib. Por tanto, se debe evitar estas combinaciones. Si esto no es posible, puede que sea necesario aumentar la dosis de sunitinib con incrementos de 12,5 mg (hasta 87,5 mg al dia en el caso de tumores del estroma gastrointestinal y carcinoma metastásico de células renales o de 62,5 mg en el caso de tumores neuroendocrinos pancreáticos.

Aunque el zumo de pomelo aumenta los niveles plasmáticos de sunitinib, la significancia clínica de este hallazgo es irrelevante.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más graves asociadas a sunitinib, algunas de ellas con desenlace mortal, son insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar, perforación gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragia del tracto respiratorio, gastrointestinal, tumoral, del tractourinario y cerebral). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por al menos el 20% de los pacientes) incluyen: disminución del apetito, alteración del gusto, hipertensión, fatiga, alteraciones gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar. Estos síntomas pueden disminuir a medida que el tratamiento continúa.

Las reacciones adversas detectadas en los estudios clinicos se describen por sistemas/organos, frecuencias y grados del CTCAE

El tratamiento de la sobredosis con sunitinib debe consistir en medidas generales de apoyo. No existe un antídoto específico para la sobredosis. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe realizarse mediante emesis o lavado gástrico. Se han descrito unos pocos casos de sobredosis accidental. Estos casos se asociaron con reacciones adversas consistentes con el perfil de seguridad conocido del sunitinib, o sin reacciones adversas. Un caso de sobredosis intencional en un intento de suicidio con una ingesta de 1.500 mg de sunitinib se reportó sin reacción adversa.En las ratas, se observó mortalidad después de tan sólo 5 dosis diarias de 500 mg/kg (3,000 mg/m²) en ratas. A esta dosis, los signos de toxicidad incluyen deterioro de la coordinación muscular, sacudidas de cabeza, hipoactividad, secreción ocular, piloerección y malestar gastrointestinal.

PRESENTACIONES

SUTENT, caps. 25 mg de sunitinib

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