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DESCRIPCION
La selegilina
(en forma de clorhidrato) que también se conoce comúnmente
como deprenilo es un agente oral utilizado en el tratamiento de la enfermedad
idiopática de Parkinson, en combinación con levodopa y carbidopa
+ levodopa. Debido a su selectividad por la monoamnooxidasa B (MAO), la
selegilina muestra un menor número de interacciones medicamentosas
y un menor riesgo de hipertensión que otros inhibidores de la MAO,
como la fenelzina. En ensayos clínicos controlados, selegilina
causó una ligera mejoría en el rendimiento del motor en
el inicio de la terapia y también retrasó el desarrollo
de discapacidad que requiere la adición de levodopa.
Mecanismo
de acción: La selegilina es un antagonista no competitivo de la
monoamina oxidasa de tipo B (MAO-B), la principal forma de esta enzima
en el cerebro humano. La monoamino oxidasa de tipo B es responsable de
la desaminación oxidativa de dopamina en el cerebro. En los seres
humanos, la dopamina cerebral se metaboliza predominantemente por la MAO-B.
El bloqueo de esta enzima reduce el metabolismo de la dopamina, pero no
la de noradrenalina o serotonina. Dosis de selegilina de 10 mg/día
bloquean la actividad de toda la MAO-B en el cerebro adulto. La duración
de acción de la selegilina depende del tiempo requerido para regenerar
la MAO tipo B. En dosis más altas (por ejemplo, selegilina, 20-40
mg / día), se bloquea en el cerebro la MAO no selectiva, lo que
predispone a los pacientes a los riesgos de las IMAOs tradicionales (por
ejemplo, hipertensión). La selegilina potencia los efectos de levodopa
y también puede inhibir la captación presináptica
de dopamina. Otras acciones de la selegilina pueden estar relacionados
con el hecho de que se metaboliza a metanfetamina y en cantidades más
pequeñas de anfetamina en forma de L-isómeros de estos compuestos.
Las anfetaminas aumentan la transmisión dopaminérgica mediante
la estimulación de la liberación de dopamina. Por último,
la selegilina disminuye la producción de radicales libres. Se desconoce
si los beneficios observados en la enfermedad de Parkinson se producen
por un aumento de la transmisión dopaminérgica o por una
disminución de la tasa de muerte neuronal debido a los radicales
libres.
Farmacocinética:
La selegilina se administra por vía oral , se absorbe fácilmente
en el tracto gastrointestinal y atraviesa la barrera sangre/cerebro. Las
concentraciones séricas máximas se observan en 0,5 a 2 horas.
El fármaco es rápida y completamente metabolizado a tres
derivados activos con los siguientes períodos de semidesintegración:
N-desmetildeprenilo, 2 horas; 1-anfetamina, 17.,7 horas y 1-metanfetamina,
20.5 horas. La duración de acción de la selegilina depende
del tiempo requerido para regenerar tipo la MAO B. La selegilina se elimina
lentamente por los riñones; alrededor del 45% de una dosis única
de 10 mg se elimina en la orina en 48 horas como los tres metabolitos
activos. Como ocurre en el caso de la fenelzina, los efectos de la selegilina
son acumulativos, con efectos beneficiosos observados en pocos días
a varios meses.
Toxicidad:
la selegilina no indujo mutaciones o daño cromosómico cuando
se ensayó en el test de mutación bacteriana en Salmonella
typhimurium y en un ensayo de aberración cromosómica
in vivo. Aunque estos estudios proporcionan cierta seguridad de que la
selegilina no es mutagénico ni clastogénico, no son definitivos
debido a las limitaciones metodológicas. No se han realizado estudios
definitivos "in vitro" de aberraciones cromosómicas o
en los ensayos de mutación génica de mamíferos.
En un estudio
de desarrollo embriofetal en ratas Sprague-Dawle con dosis orales de 4,
12 y 36 mg / kg (4, 12 y 35 veces la dosis terapéutica humana)
no ne observaron efectos teratogénicos. Tampoco se observaron efectos
teratogénicos en un estudio de desarrollo embriofetal en conejos
albinos de Nueva Zelanda con dosis orales de 5, 25 y 50 mg / kg (10, 48,
y 95 veces la dosis terapéutica humana). Sin embargo, en este estudio,
el número de crías obtenidas con las dos dosis más
altas fue menor de lo recomendado para evaluar el potencial teratogénico.
En el estudio en ratas, se observó una disminución del peso
fetal con la dosis más alta ensayada.
En el estudio
con conejos, se observó con la dosis más alta un aumento
de resorciones totales y de pérdidas posteriores a la implantación,
así como una disminución en el número de fetos vivos.
En un estudio de desarrollo peri y postnatal en ratas Sprague-Dawley (dosis
orales de 4, 16 y 64 mg / kg o 4, 15 y 62 veces la dosis terapéutica
humana , se observo un aumento del número de fetros muertos y disminuciones
en el número de crías por hembra, supervivencia de las crías,
y el peso corporal de las crías (al nacer y durante el período
de lactancia) con las dos dosis más altas. A la dosis más
alta probada, ninguno de los cachorros nacidos vivos sobrevivió
al día 4 después del parto. No se pudo evaluar el desarrollo
postnatal a la dosis más alta ensayada debido a la falta de las
crías supervivientes. No se evaluó el comportamiento reproductivo
de las crías sin tratar.
El efecto
de la selegilina sobre la fertilidad no se ha evaluado adecuadamente.
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INTERACCIONES
La selegilina
no debe utilizarse simultáneamente con otros inhibidores de la
MAO (por ejemplo, isocarboxazida, tranilcipromina o fenelzina) o medicamentos
que poseen actividad IMAO (por ejemplo, furazolidona, linezolid, isoniazida,
INH, o procarbazina) debido a la posibilidad de efectos hiperpiréticos
o graves crisis hipertensivas, convulsiones, o muerte. Al menos 2 semanas
deben transcurrir entre la interrupción de un agente y el inicio
del tratamiento con el otro.
La selegilina
es un inhibidor de la monoaminooxidasa. En general, los antidepresivos
tricíclicos deben usarse con precaución en los pacientes
que reciben medicamentos con inhibidores de la monoaminooxidasa actividad
(IMAO). Aunque a dosis bajas selegilina es selectivo para el tipo de MAO
B, en dosis superiores a 30-40 mg / día, esta selectividad se pierde.
La selegilina, a pesar de su selectividad, pueden provocar reacciones
graves del SNC en pacientes que reciben los antidepresivos tricíclicos
(clomipramina, desipramina, etc.).
La administración
concomitante de selegilina y la fluoxetina puede causar manía y
el desarrollo de un síndrome serotoninérgico (caracterizado
por hipertermia, sudoración, escalofríos, temblores, mioclonías,
convulsiones, ataxia, delirio, inquietud). El uso concomitante de selegilina
con fluoxetina no se recomienda debido a esta reacción rara, pero
grave. Al menos 2 semanas deben pasar entre la última dosis de
un inhibidor de la MAO y la primera dosis de fluoxetina. Sin embargo,
se necesita al menos un intervalo de 5 semanas entre la última
dosis de fluoxetina y el inicio del tratamiento inhibidor de la MAO, debido
a la prolongada eliminación de fluoxetina. No está claro
si la selegilina interactúa de manera similar con otros miembros
selectivos de inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS).
La administración de levodopa a los pacientes que reciben fármacos
que inhiben la monoaminooxidasa (MAO) puede producir una respuesta hipertensiva.
La selegilina
puede aumentar las discinesias inducidas por la evodopa, así como
náuseas, hipotensión ortostática, confusión
y alucinaciones. Pueden ser necesarias reducciones en la dosis de levodopa
al cabo de algunos días después del inicio del tratamiento
con selegilina. A pesar de que la enfermedad de Parkinson es una indicación
tanto para la selegilina como para la levodopa, y estos dos fármacos
se administran de manera segura, en algunos casos, los pacientes deben
ser estrechamente monitorizados para respuestas hipertensos, especialmente
si se utilizan dosis de selegilina superior a 10 mg/día.
La administración
de meperidina a los pacientes que reciben fármacos que inhiben
la monoaminooxidasa (MAO) puede causar excitación, sudoración,
hipertensión severa, y rigidez. En algunos pacientes se han producido
hipotensión, depresión respiratoria, coma, colapso vascular
y muerte. La meperidina puede bloquear la recaptación de serotonina.
Otros fármacos que bloquean la recaptación de serotonina,
como la fluoxetina, han provocado una reacción similar cuando se
administran concomitantemente con selegilina. La meperidina no debe ser
utilizada dentro de 2-3 semanas siguientes a un tratamiento con un inhibidor
de la MAO.
El sumatriptán
es un agonista de los receptores de serotonina, mientras que la fluoxetina
inhibe la recaptación de serotonina. Una interacción grave
ha sido descrita entre la selegilina y la fluoxetina. Debido a que tanto
el sumatriptán y fluoxetina potencian la serotonina (aunque por
diferentes mecanismos), es posible que el síndrome de la serotonina
descrito para la fluoxetina/selegilina también pueda ocurrir durante
el uso concomitante de sumatriptán y selegilina. Aunque no se dispone
de datos sobre la combinación de sumatriptran y selegilina, los
médicos deben considerar esta posibilidad teórica.
Algunos
informes aislados sugieren dextrometorfano puede producir una respuesta
adrenérgica severa si se administra a los pacientes que reciben
inhibidores de la MAO. No está claro si la selegilina y el dextrometorfano
producen una reacción similar.
Hay datos
limitados que sugieren que la bradicardia se agrava cuando los IMAO se
administran a pacientes que reciben beta-bloqueantes. Aunque la bradicardia
sinusal observada no fue grave, hasta que se disponga de más datos,
los médicos deben usar inhibidores de la MAO con cautela en pacientes
que reciben bloqueadores beta.
La comida
y las interacciones alimentarias con los IMAO pueden ser graves. Se deben
evitar los alimentos que contienen tiramina, y las bebidas que contienen
cafeína o etanol. . Con las dosis de 20 mg/día, selegilina
puede interactuar con los alimentos y bebidas que contienen altas concentraciones
de aminas presoras tales como tiramina. Se han reportado casos raros de
reacciones hipertensivas asociadas con la ingestión de alimentos
que contienen tiramina en los pacientes que recibieron las dosis diarias
normales de selegilina. Se cree que esta reacción a ser un resultado
de los efectos de selegilina sobre el tipo de MAO A, que se produce a
dosis más altas. Se deben observar las restricciones dietéticas
durante al menos 2 semanas después de la última dosis de
cualquier inhibidor de la MAO.
En general,
todo tipo de simpaticomiméticos y psicoestimulantes se deben usars
con precaución, en los pacientes que reciben inhibidores de la
MAO. Los IMAOs puede aumentar la cantidad de norepinefrina en los sitios
de almacenamiento neuronales. La administración de un simpaticomimético
acción indirecta (por ejemplo, los que causan la liberación
de norepinefrina) en los pacientes que reciben tratamiento con un IMAO
puede invocar una reacción hipertensiva severa. Los simpaticomiméticos
de este tipo incluyen anfetamina y dextroanfetamina, cocaína, efedrina,
metaraminol, metilfenidato, fenilefrina, fenilpropanolamina, y pseudoefedrina.
Se ha informado de un caso de crisis hipertensiva en un paciente tratado
con la dosis recomendada de selegilina en combinación con la efedrina.
Los simpaticomiméticos que no causan la liberación de norepinefrina,
también se deben utilizar con precaución en pacientes que
reciben inhibidores de la MAO. Este tipo de simpaticomiméticos
se encuentra a menudo en productos de venta libre, como descongestionantes,
productos oftálmicos (por ejemplo, tetrahidrozolina) y vasoconstrictores
nasales (por ejemplo, xilometazolina). Algunos anestésicos locales
también contienen un simpaticomiméticos (por ejemplo, epinefrina,
levonordefrina). Los anestésicos locales que contienen simpaticomiméticos
deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento
con un IMAO, si bien la epinefrina no parece ser potenciada sustancialmente
por los IMAO. En general, los medicamentos que contienen agentes simpaticomiméticos
no deben utilizarse simultáneamente con inhibidores de la MAO o
dentro de los 14 días después de su uso. Los pacientes deben
ser advertidos de la presencia de los simpaticomiméticos en medicamentos
de venta libre, como descongestionantes, productos para bajar de peso,
o los que se usan para la fiebre del heno o los resfriados.
Los datos
que describen una interacción entre los psicoestimulantes (por
ejemplo, modafinilo) y los IMAO son menos disponibles, pero, en general,
estos medicamentos también deben utilizarse con precaución
en pacientes que reciben tratamiento con un IMAO. Al menos 2 semanas deben
transcurrir entre la interrupción de un agente y el inicio del
tratamiento con el otro.
Las concentraciones
selegilina pueden incrementarse por la coadministración de anticonceptivos
orales que contienen estrógenos y progestágenos. En un estudio
farmacocinético, se informó que tanto las concentraciones
totales de selegilina aumentaron de 10 a 20 veces en las usuarias de anticonceptivos
orales. El metabolismo de la selegilina parece estar disminuido en presencia
de los anticonceptivos orales. Puede ser necesarias reducciones de dosis
de la selegilina en pacientes con etinilestradiol o agentes anticonceptivos
orales con el fin de limitar el riesgo de aumento de la inhibición
de la MAO tipo B.
El tramadol
se debe utilizar con cautela, en pacientes tratados también con
IMAOs. En estudios con animales, se observó un mayor número
de muertes con la combinación debido a la interferencia con los
mecanismos de desintoxicación. Las recomendaciones internacionales
contraindican el uso concomitante de tramadol y los IMAO o el uso de tramadol
dentro de los 14 días después de descontinuar el tratamiento
con IMAOs. Además, existe un mayor riesgo de convulsiones en pacientes
que reciben simultáneamente tramadol e IMAOs.
Los pacientes
que reciben pentazocina concurrente con IMAOs tienen un mayor riesgo de
desarrollar el síndrome de la serotonina; pentazocina debe utilizarse
con precaución en estos pacientes.
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REACCIONES
ADVERSAS
La selegilina
es coadyuvante de la levodopa y puede potenciar las reacciones adversas
relacionadas con esta. La disminución en la dosis de levodopa/carbidopa
puede reducir la incidencia de reacciones adversas.
La incidencia
de efectos adversos atribuibles a la selegilina es difícil de determinar.
Las reacciones que llevaron a la suspensión del tratamiento durante
los estudios previos a la comercialización fueron náuseas/vómitos,
alucinaciones, confusión, depresión mental, pérdida
del equilibrio, insomnio, hipotensión ortostática, aumento
de los movimientos involuntarios, agitación, arritmias, bradikinesia,
corea, delirio, hipertensión, nuevos o mayores ataques de angina
de pecho, y síncope. Las diskinesias y la labilidad emocional (irritabilidad,
cambios de humor, agitación) son frecuentes efectos secundarios
de la terapia de la selegilina que requieren intervención médica.
Pueden
aparecer síntomas extrapiramidales tales como acatisia, u otra
reacción distónica. La diskinesia tardía ha sido
reportado con poca frecuencia. Durante los ensayos controlados con placebo
los mareos fueron registrados en el 7% de los pacientes.
Durante
los ensayos clínicos controlados con placebo, el efecto adverso
más común producido por la selegilina en el tracto GI fueron
las náuseas. También se han reportado dolor abdominal, anorexia,
estreñimiento, diarrea, disfagia, pirosis (ardor de estómago),
sangrado rectal, y xerostomía. La incidencia de sangrado gastrointestinal
puede ser atribuible a la exacerbación de una úlcera péptica
existente
La pérdida
de peso se produjo con poca frecuencia.
Los IMAOs
en general puede predisponer a los pacientes a desarrollar una crisis
hipertensiva. La selegilina inhibe selectivamente MAO tipo B y a los niveles
de dosis recomendadas no afecta MAO tipo A que es la predominante en el
intestino. Por lo tanto, los pacientes que toman selegilina pueden consumir
alimentos que contengan tiramina, o las medicinas que contienen aminas
farmacológicamente activas con menos riesgo de hipertensión
no controlada. Sin embargo, la posibilidad de hipertensión todavía
puede existir durante los tratamientos con selegilina, especialmente a
una dosis mayor de 10 mg por día. Los pacientes deben ser advertidos
de informar dolor de cabeza muy fuerte o continuo y cualquier otro síntoma
de hipertensión, como la angina de pecho, taquicardia sinusal,
bradicardia sinusal, palpitaciones, midriasis, sudoración, náuseas
/ vómitos, rigidez en el cuello o dolor y fiebre.
La retención
urinaria ocurrió en las investigaciones clínicas usando
selegilina. Puede ocurrir una micción difícil o dolorosa
a partir de la hipertrofia prostática.
La selegilina
puede causar que los pies y las piernas se hinchen debido a edema periférico.
Otros efectos
adversos que se han comunicado con la terapia selegilina son: ansiedad
o nerviosismo, broncoespasmo, disgeusia, somnolencia, parestesias, disfunción
sexual, y tinnitus.
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No hay información
específica disponible sobre sobredosis clínicamente significativas
con selegilina. Sin embargo, la experiencia adquirida durante el desarrollo
de la selegilina revela que algunos individuos expuestos a dosis de 600
mg/dia de selegilina sufrieron hipotensión grave y agitación
psicomotora.
Dado que
la inhibición selectiva de la MAO B por la selegilina se logra
sólo a dosis en el rango recomendado para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson (por ejemplo, 10 mg / día), las sobredosis
son susceptibles de causar inhibición significativa ambas monoaminooxidasas
A y B. En consecuencia , los signos y síntomas de sobredosis pueden
parecerse a los observados con los inhibidores de la MAO no selectivos
conocidos (por ejemplo, tranilcipromina, isocarboxazida y fenelzina.
Característicamente,
los signos y síntomas de la sobredosis de IMAOs no selectivos pueden
no aparecer inmediatamente. Pueden producirse retrasos de hasta 12 horas
entre la ingestión del fármaco y la aparición de
los signos. Es importante destacar que la intensidad máxima la
intoxicación puede no ser alcanzado hasta más de un día
después de la sobredosis. Se han reportado muertes tras una sobredosis.
Se recomienda encarecidamente, por tanto, la hospitalización inmediata,
con la observación continua del paciente y el seguimiento durante
un período de al menos dos días siguientes a la ingestión
de tales medicamentos en caso de sobredosis,
El cuadro
clínico de la sobredosis de IMAOs varía considerablemente;
su gravedad puede ser una función de la cantidad de fármaco
consumido. Los sistemas nervioso central y cardiovascular están
prominentemente involucrados.
Los signos
y síntomas de sobredosis pueden incluir, solos o en combinación,
alguno de los siguientes: somnolencia, mareos, desmayos, irritabilidad,
hiperactividad, agitación, dolor de cabeza severo, alucinaciones,
trismo, opistótonos, convulsiones y coma; rápida y pulso
irregular, hipertensión, hipotensión y colapso vascular;
dolor precordial, depresión respiratoria e insuficiencia, hiperpirexia,
diaforesis y piel fría y húmeda.
El tratamiento
de la sobredosis con un IMAO no selectivo es sintomático y de apoyo.
Puede ser útil la inducción del vómito o el lavado
gástrico con una suspensión de carbón activo en la
intoxicación temprana, siempre que la vía aérea sea
protegida contra la aspiración. Los signos y síntomas de
la estimulación del sistema nervioso central, incluyendo convulsiones,
deben ser tratados con diazepam administrado lentamente por vía
intravenosa. Se deben evitar derivados de fenotiazina y estimulantes del
sistema nervioso central. La hipotensión y el colapso vascular
deben ser tratados con líquidos por vía intravenosa y, en
su caso, con una infusión intravenosa de un agente presor diluido.
Cabe señalar que los agentes adrenérgicos pueden producir
un aumento marcado de respuesta presora.
La respiración
debe ser apoyada por medidas apropiadas, incluida el manejo de las vías
respiratorias, el uso de oxígeno suplementario, y la asistencia
ventilatoria mecánica, según sea necesario.
La temperatura
del cuerpo se debe controlar cuidadosamente. Puede ser necesario un manejo
intensivo de la hiperpirexia. Es esencial el mantenimiento del equilibrio
de líquidos y electrolitos.
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