DESCRIPCION

El ramelteon es un hipnótico activo por vía oral, indicado para el tratamiento del insomnio caracterizado por la dificultad con la aparición del sueño.

Mecanismo de acción: el ramelteon es un agonista de los receptores de melatonina con alta afinidad hacia los receptores MT1 y MT2 de melatonina con selectividad sobre el receptor MT3. El ramelteon demuestra una actividad agonista completa "·in vitro" en células que expresan los receptores MT1 o MT2 humanos.

La actividad de ramelteon sobre los receptores MT1 y MT2 contribuye a sus propiedades para fomentar el sueño, ya la melatonina endógena actúa sobre estos receptores que participan en el mantenimiento del ritmo circadiano que subyace en el ciclo de sueño-vigilia normal.

Ramelteon no tiene afinidad apreciable para el complejo receptor de GABA ni para los receptores a los que se unen neuropéptidos, citoquinas, serotonina, dopamina, noradrenalina, acetilcolina, y opiáceos. El ramelteon tampoco interfiere con la actividad de muchas otras enzimas.

El principal metabolito de ramelteon, M-II, es activo y tiene aproximadamente una afinidad 5 y 10 veces menor que la molécula parental para los receptores MT1 y MT2 humanos, respectivamente, y es de 17 a 25 veces menos potente que el ramelteon en los ensayos funcionales in vitro. Aunque la potencia de M-II en los receptores MT1 y MT2 es más bajo que el fármaco original, el M-II se encuentra en concentraciones mucho más altas que el ramelteon. El M-II tiene una débil afinidad hacia el receptor de serotonina 5-HT2B, pero no se aprecia afinidad hacia otros receptores o enzimas. Igual que el ramelteon, el M-II no interfiere con la actividad de enzimas endógenas.Todos los otros metabolitos conocidos de ramelteon están inactivos.

Farmacocinética: la farmacocinética del ramelteon se ha evaluado tanto en sujetos sanos como en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Cuando se administra por vía oral en dosis de 4 a 64 mg, el ramelteon sufre un metabolismo de primer paso rápido, extenso exhibiendo una farmacocinética lineal. La soncentración máxima en suero (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) muestran una variabilidad interindividual considerable, debido al efecto de primer paso. El coeficiente de variación de estos valores es de aproximadamente 100%. Varios metabolitos se han identificado en el suero humano y orina.

El ramelteón se absorbe rápidamente, con concentraciones máximas que ocurren en aproximadamente 0,75 horas (rango 0.5 a 1.5 horas) después de la administración oral en ayunas. Aunque la absorción total de ramelteon es al menos de un 84%, la biodisponibilidad oral absoluta es sólo el 1.8%, debido al amplio metabolismo de primer paso.

El ramelteon se une extensamente a las proteínas del plasma (82%), independiente de la concentración. La unión a la albúmina representa la mayor parte de esta, ya que el 70% del fármaco se une en la albúmina de suero humano. El ramelteon no se distribuye selectivamente en las células rojas de la sangre.

El un volumen medio de distribución tras la administración intravenosa de ramelteon es 73,6 L, lo que sugiere una considerable distribución tisular.

El metabolismo de ramelteón consiste principalmente en la oxidación a los derivados hidroxilo y carbonilo, seguido de la formación de conjugados glucurónidos secundarios. La CYP1A2 es la principal isoenzima implicada en el metabolismo hepático de ramelteón; las isoenzimas de la subfamilia CYP2C y CYP3A4 también están involucrados, aunque en un grado menor.

El orden de prevalencia de los principales metabolitos en el suero humano es M-II, M-IV, MI, y M-III. Estos metabolitos se forman rápidamente y exhiben una distribución monofásica y una eliminación rápida. La exposición sistémica media global de M-II es de aproximadamente 20 a 100 veces mayor que la del fármaco sin alterar.

Después de la administración oral de ramelteon radiomarcado, el 84% de la radiactividad total se excreta en la orina y aproximadamente el 4% en las heces, lo que resulta en una recuperación media del 88%. Menos de 0,1% de la dosis se excretó en la orina y las heces como el compuesto original. La eliminación fue esencialmente completa a las 96 horas después de la dosis.

La administración repetida una vez al día de ramelteon no da lugar a una acumulación significativa debido a la corta semi-vida de eliminación de ramelteon (en promedio, aproximadamente de 1 a 2,6 horas).

La semi-vida del M-II es de 2 a 5 horas y independiente de la dosis. Las concentraciones séricas del fármaco original y sus metabolitos en los humanos están en o por debajo de los límites inferiores de cuantificación en 24 horas.

Cuando se administra con una comida rica en grasas, el AUC de una dosis única de 16 mg de ramelteon fue un 31% superior y la Cmáx fue 22% más baja que cuando se administra en ayunas. La Tmáx se retrasó en unos 45 minutos cuando el ramelteon se administró con alimentos. Los efectos de los alimentos en los valores del AUC para M-II fueron similares. Por ello se recomienda que el ramelteon no sea administrado con o inmediatamente después de una comida rica en grasas.

En un grupo de 24 sujetos mayores de 63 años a 79 años después de una dosis de 16 mg de ramelteon, los valores medios de Cmax y AUC fueron en comparación con los obtenidos en adultos más jóvenes 97% y 86% mayores, respectivamente.

La exposición a ramelteon se incrementó casi 4 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve después de 7 días de tratamiento con 16 mg / día. La exposición se incrementó aún más (más de 10 veces) en los sujetos con insuficiencia hepática moderada. La exposición al M-II aumentó sólo marginalmente en los sujetos con discapacidad leve y moderada con respecto a controles sanos. El ramelteon se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

El aclaramiento renal del ramelteon es nsignificante ya que se elimina principalmente por metabolismo hepático. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina = 30 ml / min / 1,73 m²) o en pacientes que requieren hemodiálisis crónica.

Toxicidad: el ramelteon se administró a ratones y ratas a dosis orales de 0, 30, 100, 300, o 1.000 mg / kg / día (ratones) y 0, 15, 60, 250, o 1.000 mg / kg / día (ratas). En los ratones, se observaron aumentos relacionados con la dosis en la incidencia de tumores hepáticos (adenomas, carcinomas, hepatoblastomas) en machos y hembras. La dosis sin efecto para los tumores hepáticos en ratones (30 mg/kg/día) fue de aproximadamente 20 veces la dosis recomendada en humanos de 8 mg/día).

En las ratas, la incidencia de adenomas hepáticos y los tumores de células de Leydig de los testículos se aumentó en los machos tratados con dosis de 250 mg/ kg / día. En las hembras, la incidencia de adenoma hepático se incrementó con las dosis de 60 mg / kg / día. La incidencia de carcinoma hepático se aumentó en las ratas machos y hembras con la dosis de 1000 mg / kg / día. La dosis sin efecto para la inducción de los tumores en las ratas (15 mg / kg / día) es de aproximadamente 20 veces la dosis humana.

Ramelteón no fue genotóxico en la mutación inversa (Ames) bacteriana in vitro, en el ensato "la vitro" linfoma en +/- , y en ensayos del micronúcleo in vivo en ratones y ratas. Ramelteón fue clastogénico en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en células pulmonares de hámster chino.

Cuando el ramelteon (dosis de 6 a 600 mg / kg / día) se administró por vía oral a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento y la gestación temprana, se observaron alteraciones en la ciclicidad estral y el número de cuerpos lúteos, disminuyendo las implantaciones, y los embriones vivoscon dosis mayores de 20 mg / kg / día. La dosis sin efecto es de aproximadamente 24 veces la dosis humana recomendada de 8 mg / día. La administración oral de ramelteon (hasta 600 mg / kg / día) a ratas macho no tuvo efectos sobre la calidad del esperma o la capacidad reproductora.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento a corto plazo del insomnio

Administración oral

• Adultos: la dosis recomendada de ramelteon es de 8 mg tomados 30 minutos antes ir a la cama. Se recomienda que el ramelteon no se ingiera con o inmediatamente después de una comida rica en grasas. La dosis total de ramelteon) debe exceder de 8 mg por día.

El ramelteon no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave. See debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se han descrito casos raros de angioedema con afectación de la lengua, glotis o laringe en pacientes después de tomar la primera o las siguientes dosis de ramelteon. Algunos pacientes han presentado síntomas adicionales, tales como disnea, obstrucción de la garganta o náuseas y vómitos que sugieren la anafilaxia y algunos han requerido tratamiento médico en el servicio de urgencias. Si angioedema afecta a la lengua, glotis o laringe, puede ocurrir la obstrucción de las vías respiratorias que puede ser fatal. Los pacientes que desarrollan angioedema después del tratamiento con ramelteon no deben reiniciar el tratamiento.

Dado que trastornos del sueño pueden ser la primera manifestación clínica de un trastorno físico y/o psiquiátrico, el tratamiento sintomático del insomnio debe iniciarse sólo después de una cuidadosa evaluación del paciente. El fracaso de insomnio a remitir después de 7 a 10 días de tratamiento pueden indicar la presencia de una enfermedad médica o psiquiátrica primaria que debe ser evaluada. El empeoramiento del insomnio, o la aparición de nuevas anormalidades cognitivas o de comportamiento, puede ser el resultado de un trastorno psíquico o psiquiátrico subyacente no reconocido y requiere una mayor evaluación del paciente. Se han obserbado la exacerbación del insomnio y la aparición de alteraciones cognitivas y conductuales con el ramelteon durante el programa de desarrollo clínico.

Se ha informado de toda una variedad de cambios cognitivos y de comportamiento que se producen en asociación con el uso de hipnóticos. En los pacientes con depresión se ha descrito un empeoramiento de la misma (incluyendo ideación suicida y suicidio consumado) en asociación con el uso de hipnóticos.

Se han reportado alucinaciones, así como cambios en el comportamiento, tales como comportamiento extraño, la agitación y la manía con el uso del ramelteon. La amnesia, la ansiedad y otros síntomas neuropsiquiátricos también puede ocurrir de forma impredecible.

Comportamientos complejos tales como "conducir dormido" (es decir, conducir sin estar totalmente despierto después de la ingestión de un hipnótico) y otros comportamientos complejos (por ejemplo, preparar y comer los alimentos, hacer llamadas telefónicas, o tener relaciones sexuales), con amnesia del evento, se han reportado en asociación con el uso de hipnóticos. El uso de alcohol y otros depresores del SNC puede aumentar el riesgo de este tipo de conductas. Estos eventos pueden ocurrir en personas no tratadas previamente, así como experimentada en el uso de hipnóticos. Estos comportamientos complejos han sido reportados con el uso de ramelteon. Se debe considerar seriamente la interrupción del ramelteon en los pacientes que reportan cualquier conducta compleja del sueño.

Los pacientes deben evitar participar en actividades peligrosas que requieren concentración después de la administración de ramelteon.

Los pacientes deben ser advertidos de no consumir alcohol en combinación con ramelteon debido que pueden producirse efectos aditivos cuando se usan concomitantemente.

El ramelteon se ha asociado con un efecto sobre las hormonas sexuales en los adultos, por ejemplo, la disminución de los niveles de testosterona y el aumento de los niveles de prolactina. No se conoce el efecto crónico o incluso el uso intermitente crónico del ramelteon puede tener sobre el comportamiento reproductivo de los seres humanos. En los pacientes que presentan amenorrea inexplicable, galactorrea, disminución de la libido, o problemas con la fertilidad, se deben considerar la evaluación de los niveles de prolactina y los niveles de testosterona.

El ramelteon no se ha estudiados en pacientes con apnea del sueño, por lo que no se recomienda su uso en esta población

El ramelteon no debe ser usado por pacientes con insuficiencia hepática grave.

Los médicos u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores acerca de los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento con hipnóticos, deben aconsejar a ellos en su uso adecuado y deben darles instrucciones adecuadas. Se debe informar a los pacientes que se han producido graves reacciones anafilácticas y anafilactoides con ramelteon. Describir los signos/síntomas relevantes y asesorar para la búsqueda de atención médica de urgencia si presenta cualquiera de estas cosas.

Se han descrito casos de personas que se han levantado de la cama después de tomar un medicamento para dormir y han conducido sus coches sin estar totalmente despiertos, y a menudo sin ningún recuerdo del evento. Si un paciente experimenta tal episodio se debe informar a su médico de inmediato, ya que "el sueño de conducir" puede ser peligroso. Este comportamiento es más probable que ocurra cuando los medicamentos para dormir se toman con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Otros comportamientos complejos (por ejemplo, preparar y comer alimentos, hacer llamadas telefónicas, o que tienen relaciones sexuales) han sido reportados en pacientes que no estaban completamente despiertos después de tomar un medicamento para dormir. Al igual que al quedarse dormido al conducir, los pacientes normalmente no recuerdan estos eventos.

Los pacientes deben consultar con sus proveedores de atención médica si experimentan el cese de la menstruación o galactorrea en mujeres, disminución de la libido, o problemas de fertilidad.

El rameldeon se clasifica em la categoría C de riesgo en el embarazo. En los estudios con animales, el ramelteón mostró evidencias de toxicidad para el desarrollo, incluidos efectos teratogénicos, en ratas a dosis mucho mayores que la dosis recomendada en humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El ramelteon se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se desconocen los efectos potenciales de ramelteon sobre la duración del trabajo de parto y el parto, ya sea para la madre o el feto.

No se sabe si ramelteon se secreta en la leche humana; Sin embargo ramelteón se secreta en la leche de ratas lactantes. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra a una mujer lactante.

INTERACCIONES

El ramelteon tiene un perfil farmacocinético interindividual muy variable. Como se señaló anteriormente, CYP1A2 es la principal isoenzima implicada en el metabolismo del ramelteon); las isoenzimas de la subfamilia CYP2C y CYP3A4 también están involucrados en un grado menor.

La fluvoxamina es un inhibidor potente del CYP1A2: cuando se administró fluvoxamina 100 mg dos veces al día durante 3 días antes de una dosis única de 16 mg de ramelteon, la AUC para ramelteón aumentó aproximadamente 190 veces, y la Cmáx aumentó aproximadamente 70 veces, en comparación con el ramelteon se administrado solo. El ramelteon no debe utilizarse en combinación con fluvoxamina.

Otros inhibidores de CYP1A2 menos potentes no han sido estudiados adecuadament, por lo que el ramelteon se debe administrar con precaución en pacientes tratados con estos inhibidores del CYP1A2.

La rifampicina es inductor potente de enzimas CYP): La administración de rifampicina 600 mg una vez al día durante 11 días resultó en una disminución media de aproximadamente 80% (40% a 90%) en exposición total a ramelteon y el metabolito M-II, (tanto AUC0-inf y Cmax) después de una dosis única de 32 mg de ramelteon. La eficacia puede ser reducida cuando ramelteon se utiliza en combinación con inductores potentes de la enzima CYP como la rifampina.

El ketoconazol es un inhibidor potente del CYP3A4: El AUC y la Cmáx del ramelteón se incrementaron en aproximadamente el 84% y 36%, respectivamente, cuando se administró una dosis única de 16 mg de ramelteon en el cuarto día de tratamiento con ketoconazol 200 mg dos dosis diarias, en comparación con la administración de ramelteon solo. Se obervaron incrementos similares n en las variables farmacocinéticas del M-II.

El fluconazol es un fuerte inhibidor del CYP2C9): La exposición sistémica total y el pico de concentración (AUC0 y Cmax) de ramelteon después de una dosis única de 16 mg de ramelteon se incrementó en aproximadamente un 150% cuando se administró con fluconazol. Aumentos similares se observaron también en la exposición al M-II. El ramelteon se debe administrar con precaución en pacientes que toman inhibidores de CYP2C9 fuertes tales como fluconazol.

Donepezilo: la administración de donepezilo 10 mg una vez al día durante 26 días resultó en un incremento medio de aproximadamente 100% en la exposición general a ramelteon, (AUC) y un incremento medio de aproximadamente 87% en la concentración máxima del ramelteon (Cmax) después de una dosis única de 8 mg de ramelteon. No se observaron cambios en la exposición M-II. Los pacientes deben ser monitorizados cuando el ramelteon se coadministra con donepezilo.

Doxepina: la administración de doxepina 10 mg una vez al día durante 23 días resultó en un incremento medio de aproximadamente 66% en la exposición general a ramelteon, (AUCf) y un incremento medio de aproximadamente 69% en la concentración máxima del ramelteon (Cmax) después de una dosis única de 8 mg de ramelteon. No se observaron cambios en la exposición M-II. Los pacientes deben ser monitorizados cuando ramelteon se coadministra con doxepina.

Los estudios de interacción de la administración concomitante de ramelteon con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6), omeprazol (inductor CYP1A2 / inhibidor de CYP2C19), teofilina (sustrato de CYP1A2), dextrometorfano (sustrato de CYP2D6), sertralina, venlafaxina, escitalopram, la gabapentina y zolpidem no mostraron cambios clínicamente significativos, ya sea en las concentraciones pico o exposiciones totales a ramelteon o a su metabolito M-II.

La administración conjunta 32 mg de ramelteon y de alcohol (0,6 g/kg), no mostró efecctos clínicamente significativos o efectos estadísticamente significativos en las concentraciones máximas o la exposición total a ramelteon. Sin embargo, fue observado un efecto aditivo en algunas medidas de rendimiento psicomotor (es decir, la Prueba de Dígito-Símbolo Sustitución, la prueba tarea Psicomotor de Vigilancia, y la Escala Analógica Visual de la sedación) en algunos momentos después de la dosis. No se detectó tal efecto aditivo en la Prueba retardada de Reconocimiento de Palabras. Dado que el alcohol por sí solo perjudica el rendimiento, y el efecto previsto del ramelteon es para promover el sueño, los pacientes deben ser advertidos de no consumir alcohol cuando utilizan ramelteon.

REACCIONES ADVERSAS

Los datos descritos en esta sección reflejan la exposición a ramelteon en 5373 sujetos, incluyendo 722 expuestos durante 6 meses o más, y 448 sujetos durante un año.

El 6% de los 5.373 sujetos individuales expuestos al ramelteon en los estudios clínicos abandonaron el tratamiento debido a un evento adverso, en comparación con el 2% de los 2.279 sujetos que recibieron placebo. Los eventos adversos más frecuentes que provocaron la interrupción en los sujetos que recibieron ramelteon fueron somnolencia, mareos, náuseas, fatiga, dolor de cabeza e insomnio, todos los cuales se produjeron en el 1% de los pacientes o menos.

En caso de sobredosis, se deben utilizar las medidas generales sintomáticas y de apoyo, así como el lavado gástrico inmediato en su caso. Los líquidos intravenosos deben administrarse según sea necesario. Al igual que en todos los casos de sobredosis de drogas, la respiración, el pulso, la presión arterial y otros signos vitales deben ser controlados y se deben utililiazar medidas generales de soporte.

La hemodiálisis no reduce eficazmente la exposición al ramelteon. Por lo tanto, el uso de la diálisis en el tratamiento de la sobredosis no es apropiado.

PRESENTACION

ROZEREM comp. 8 mg

REFERENCIAS

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