 |
 |
|
DESCRIPCION El rituximab es un anticuerpo monocional quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética, que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de las regiones variables de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas. Este anticuerpo se produce a partir de un cultivo de células de mamífero en suspensión (ovario de hámster chino) y se purifica mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, incluyendo inactivaciones virales específicas y procedimientos de eliminación. Mecanismo de acción: el rituximab se une específicamente al antígeno de membrana CD20, una fosfoproteína no-glucosilada localizada en los linfocitos pre-13 y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95% de todos los linfoma noHodgkin de células B (LNH). Los CD20 se encuentran tanto en células B normales como en malignas, pero no en células progenitoras hematopoyéticas, pro-células B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales. Este antígeno no se internaliza tras la unión de¡ anticuerpo y no se desprende de la superficie celular. CD20 no circula en plasma como antígeno libre y por esta razón no compite por la unión con los anticuerpos. El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 de los linfocitos B y restablece funciones efectoras inmunes para mediar la lisis de células B vía dominio Fc. Los mecanismos posibles de la lisis celular incluyen citotoxicidad complemento-dependiente (CDC) como resultado de la unión de C1q, y la citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente (ADCC) mediada por uno o más receptores Fcg de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK. Tras completarse la primera dosis, la mediana de los contajes de células B periféricas disminuyó por debajo de lo normal, comenzando su recuperación después de 6 meses. Los niveles de células B volvieron a su estado normal entre los 9 y los 12 meses después de finalizado el tratamiento. Datos de laboratorio: No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humano HAMA. De 355 pacientes en los que se evaluó el HACA, menos del 1,0% fueron positivos (3 pacientes). Propiedades farmacocinéticas: Las concentraciones séricas de anticuerpo aumentaron al incrementar la dosis en pacientes tratados bien con 125, 250 ó 375 mg/ml de superficie corporal de Rituximab, administrado una vez a la semana, durante cuatro semanas, como perfusión intravenosa. Después de la primera perfusión, en pacientes que recibieron la dosis de 375 rng/M2 la semivida sérica media de rituximab fue 68,1 horas, la Cmax fue 238,7 mg/ml y el aclaramiento plasmático medio fue 0,0459 L/hora; tras la cuarta perfusión, los valores medios para la semivida sérica, Crnáx y aclaramiento plasmático fueron, respectivamente, 189,9 horas, 480,7 mg/ml y 0,0145 L/hora. Sin embargo, la variabilidad en los niveles séricos fue amplia. Las concentraciones séricas de rituximab fueron mayores, de forma estadísticamente significativa, en los pacientes que presentaban respuesta comparado con los pacientes que no presentaban respuesta, justo antes y después de la cuarta perfusión y después del tratamiento. Las concentraciones séricas se correlacionaron negativamente con la carga tumoral. Generalmente rituximab se detectó durante 3 a 6 meses. Toxicidad: se ha demostrado que rituximab posee una alta especificidad para el antígeno CD20 de las células B. Durante los ensayos de toxicidad en el macaco cangrejero no se observó ningún otro efecto más que la depleción farmacológica previsible de células B en la sangre periférica y en el tejido linfático. En general, la recuperación de células B periféricas se caracterizó por su gran variabilidad intraindividual. Sin embargo, la recuperación de células B periféricas comenzó dos semanas después de¡ tratamiento, y la mediana de los recuentos de células B alcanzó el 40% de los niveles en el inicio después de un período de tres meses. No se han encontrado reacciones adversas no relacionadas con el efecto deseado, tanto en los estudios con dosis únicas como múltiples en el macaco cangrejero (cynomolgus). No se han realizado estudios en animales a largo plazo para establecer el potencial carcinogénico de rituximab, o determinar su efecto sobre la fertilidad en machos o hembras. No se han llevado a cabo pruebas estándar para investigar la mutagenicidad, ya que tales pruebas no son relevantes para esta molécula. Sin embargo, debido a su carácter, es poco probable que rituxímab tenga algún potencial mutagénico. INDICACIONES y POSOLOGIA
Administración intravenosa:
Se puede administrar premedicación para aliviar el dolor y un medicamento antihistamínico, por ej., paracetamol y difenhidramina, antes de cada perfusión de Rituximab. Primera perfusión: La solución preparada de Rituximab se debe administrar en forma de perfusión intravenosa mediante una línea específica. La velocidad de perfusión inicial recomendada es de 50 mg/hora; después de los primeros 30 minutos, se puede intensificar en incrementos d 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Si se produce una reacción de hipersensibilidad relacionada con la perfusión, se reducirá temporalmente ésta o se interrumpirá (véase 4.4. Advertencias precauciones especiales de empleo). Cuando los síntomas del paciente mejoren, la perfusión puede continuar a la mitad de la velocidad previa. Posteriores perfusiones: Se pueden perfundir dosis posteriores de Rituximab a una velocidad inicial de 100 mg/hora, e ir aumentando 100 mg/hora a intervalos de 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Retratamiento tras la recidiva: Los pacientes que inicialmente han respondido a rituximab han sido tratados de nuevo con Rituximab. En estos pacientes retratados la tasa de respuesta parece ser comparable. Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de rituximab en niños. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El rituximab está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este producto o a las proteínas murinas. El tratamiento con rituximab debe ser iniciado por un especialista en hematología u oncología. Asociados a la perfusión de rituximab se han comunicado hipotensión transitoria y broncoespasmo. Generalmente, estos síntomas son reversibles con la interrupción temporal de la perfusión de Rituximab y la administración de un medicamento antihistamínico, un analgésico y, ocasionalmente, solución salina intravenosa o broncodilatadores. Se puede completar la perfusión cuando los síntomas disminuyan. Por la posibilidad de que se produzca hipotensión transitoria durante la perfusión de Rituximab, se debería retirar la medicación antihipertensiva 12 horas antes de la perfusión de Rituximab. Se han dado casos de angina recurrente o arritmias cardíacas en pacientes con un historial de enfermedad cardíaca. Por tanto, se debería vigilar cuidadosamente a estos pacientes. Después de la administración intravenosa de proteínas pueden presentarse reacciones anafilactoides y de hipersensibilidad de distinta índole. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, epinefrina, antihistamínicos y corticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de rituximab. Los pacientes deben ser observados durante la primera hora de la perfusión. Aunque el rituximab no es un mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos <1,5 x 109/L y/o plaquetas <75 x 109/L, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada.El rituximab se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de médula ósea presumiblemente reducida sin inducir mielotoxicidad. Durante el tratamiento con rituximab
se realizará periódicamente un recuento sanguíneo
completo incluyendo recuento de plaquetas. Las soluciones preparadas
no deben administrarse en perfusión rápida o bolo intravenoso.
|
 |
|
 |
El rituximab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios sobre la función reproductora en animales tratados con rituximab. También se desconoce si Rituximab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar a la capacidad reproductora. Sin embargo, como se sabe que la IgG atraviesa la barrera placentaria, rituximab puede provocar en el feto depleción de células B. Por este motivo el rituximab no debería administrarse a una mujer embarazada a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial. Durante el tratamiento y hasta 12 meses después de la terapia con Rituximab las mujeres en edad fértil deberían usar métodos contraceptivos eficaces debido al largo tiempo de retención del rituximab en pacientes con depleción de células B. Lactancia: Se desconoce si rituximab
se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que
la IgG materna se elimina en la leche materna, no se debería
dar Rituximab a una mujer en período de lactancia. |
|
|
INTERACCIONES Actualmente no está disponible ningún dato sobre las posibles interacciones medicamentosas con Rituximab. Los pacientes con títulos de anticuerpos anti-murinos o anti-quiméricos humanos (HAMA/HACA) pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monocionales terapéuticos o de diagnóstico. La tolerancia de combinaciones simultáneas o secuenciales de Rituximab con agentes capaces de provocar depleción de células B normales no está bien definida. Sin embargo, no se ha observado toxicidad sinérgica en 40 pacientes tratados con Rituximab en combinación con CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, precinisolona). REACCIONES ADVERSAS Los siguientes efectos no deseados se refieren a las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos realizados con Rituximab en 315 pacientes. Estos pacientes fueron pretratados y la mayoría tuvieron factores de mal pronóstico. Estas reacciones adversas pueden no estar directamente relacionadas con el tratamiento con Rituximab. Los pacientes con una masa tumoral alta definida como lesiones únicas con un diámetro >10 cm tendieron a presentar una incidencia elevada de efectos grado 3-4 (17% frente a 8%). Reacciones adversas relacionados con la perfusión: La mayoría de los pacientes pueden sufrir síntomas relacionados con la perfusión, consistentes primordialmente en fiebre y escalofríos/tiritona y ocurre, predominantemente, durante la primera perfusión de Rituximab, en general dentro de las primeras dos horas. Otros síntomas relacionados con la perfusión incluyen náuseas, urticaria/rash, fatiga, dolor de cabeza, prurito, disnea/broncoespasmo, sensación de hinchazón en lengua y garganta (angioedema), irritación de garganta, rinitis, vómitos, hipotensión transitoria, rubor y dolor tumoral. Los pacientes experimentaron, con menor frecuencia, exacerbación de las condiciones cardíacas preexistentes, tales como angina pectoris o insuficiencia cardíaca congestiva. La incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión disminuye sustancialmente con las perfusiones posteriores. Reacciones adversas de tipo hematológico: Las anomalías hematológicas que aparecen en una minoría de pacientes son, en general, leves y reversibles. La trombocitopenia y la neutropenia graves aparecieron en el 1,3% y el 1,9% de los pacientes, respectivamente, y la anemia grave en el 1,0% de los pacientes. Se ha comunicado un único acontecimiento de anemia aplásica transitoria (aplasia eritrocitaria pura) y acontecimientos infrecuentes de anemia hemolítica a continuación del tratamiento con Rituximab. Otras reacciones adversas: Durante el tratamiento con Rituximab se han descrito reacciones pulmonares, incluyendo broncoconstricción, y sólo el 2% de todos los pacientes recibieron broncodilatadores. Se observó un único caso de bronquiolitis obliterante. Aunque Rituximab induce la depleción de células B y se puede asociar con una disminución de las inmunoglobulinas séricas, la incidencia de infección no parece mayor de la esperada es esta población de pacientes y las infecciones graves u oportunistas fueron considerablemente más bajas que las informadas con la quimioterapia convencional. Durante el tratamiento y hasta un año después delmismo, aproximadamente un 17% y 16%, respectivamente, de los pacientes desarrollaron infecciones, en general comunes, no oportunistas, y leves. El tratamiento con Rituximab como agente único no se ha asociado con toxicidad hepática o renal clínicamente significativas, si bien se han descrito elevaciones leves y transitorias de las pruebas de función hepática. A continuación se relacionan reacciones adversas adicionales observadas en <1% de los pacientes:
A continuación se relacionan reacciones adversas graves adicionales observadas en <1 % de los pacientes.
No existe experiencia de sobredosificación en los ensayos clínicos realizados en humanos. Sin embargo, no se han probado dosis únicas superiores a 500 mg/m2 de superficie corporal. Precauciones especiales de conservación Conservar los viales entre 2 y 8º C. Proteger los viales no diluidos de la luz solar directa. Las soluciones preparadas para perfusión de Rituximab deben utilizarse inmediatamente después de diluirse y son estables durante 12 horas a temperatura ambiente. Si fuese necesario, las soluciones preparadas pueden conservarse en la nevera (a 2-80C) y son químicamente eslables durante 24 horas. Rituximab no contiene ningún conservante antimicrobiano, por lo que se recomienda tomar las medidas necesarias para asegurar la esterilidad de la solución preparada. Incompatibilidades No se han descrito incompatibilidades entre Rituximab y las bolsas o equipos de perfusión de cloruro de polivinilo o polietileno. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso) Rituximab es un líquido claro, incoloro, que se suministra en viales monodosis, apirógenos, estériles, sin conservantes. Retirar de forma aséptica la cantidad necesaria de Rituximab y diluir dentro de una bolsa para perfusión que contenga una solución estéril y exenta de pirógenos de cloruro sódico 0,9% o dextrosa al 5% en agua, hasta una concentración calculada de rituximab de 1 a 4 mg/ml. Para mezclar la solución, invertir suavemente la bolsa para evitar que se forme espuma. Se debe tomar precaución para asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas. El producto no contiene ningún conservante antimicrobiano ni agentes bacteriostáticos, por lo que se debe cumplir las técnicas asépticas. Antes de la administración se debe inspeccionar visualmente si los productos parenterales contienen partículas o alteración del color.
|
||
 |
PRESENTACION
|
|
|
REFERENCIAS
|
|
|
|
|
|
||
 |
||
|
Monografía
revisada el 1 de Octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). |
||
|
|
Tratamiento
de pacientes con linfoma folicular estadío III-IV que son quimiorresistentes
o están en su segunda o subsiguiente recaída tras quimioterapia:
