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DESCRIPCION
El ritonavir
es un antirretroviral, inhibidor de la proteasa utilizado para el tratamiento
de la infección por VIH. En comparación con otros inhibidores
de la proteasa, el ritonavir tiene una mejor biodisponibilidad oral.
La absorción prolongada y la vida media de ritonavir permite
una dosificación dos veces al día. Las directrices actuales
del CDC recomiendan que el ritonavir sea utilizado en combinación
con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
para el tratamiento de la infección por el VIH. Además
de proporcionar un beneficio clínico, la combinación de
tres medicamentos produce una supresión sostenida del ARN del
VIH.
Mecanismo
de acción: El ritonavir es un inhibidor competitivo
de la proteasa del VIH, una enzima implicada en la replicación
del VIH. Durante las últimas etapas del ciclo de crecimiento
del VIH, los productos de los genes gag y gag-pol se traducen primero
en poliproteínas y se convierten en partículas víricas
inmaduras. La proteasa es la responsable de la escisión de estas
moléculas precursoras para producir las proteínas estructurales
finales de un virión maduro y para activar la transcriptasa inversa
para un nuevo ciclo de infección. De esta manera, la proteasa
es necesaria para la producción de viriones maduros. Debido a
que los inhibidores de la proteasa del VIH inhiben el ciclo de replicación
del virus después de la traducción y antes del montaje,
los virus son activos en las células aguda y crónicamente
infectadas, así como en las células que normalmente no
son afectados por los inhibidores didesoxinucleósidos de la transcriptasa
inversa (es decir, monocitos y macrófagos). La resistencia al
ritonavir ocurre, pero aparece más lentamente que con otros inhibidores
de proteasa. In vitro, se ha observado un cierto grado de resistencia
cruzada entre los diversos inhibidores de la proteasa de sin embargo,
se requieren estudios adicionales para determinar la importancia clínica
de estos hallazgos.
La combinación
del ritonavir con inhibidores de la transcriptasa inversa mejora la
supresión de la replicación y limita la aparición
de resistencia viral. Debido a que son diferentes los enzimas diana
involucrados, no existe resistencia cruzada entre ritonavir y los inhibidores
de la transcriptasa inversa.
Farmacocinética:
El ritonavir se administra por vía oral en forma de cápsulas
o solución. Aunque la biodisponibilidad oral absoluta no ha sido
determinada, en perros y monos la biodisponibilidad oral fue del 90%
y 70% respectivamente. Después de la administración en
ayunas, las concentraciones plasmáticas máximas se producen
aproximadamente 2. Cuando se administra con la comida, las Cmax ocurren
a las 4 horas. La biodisponibilidad absoluta de ritonavir no ha sido
determinada, pero mejora significativamente las de otros inhibidores
de proteasa. En el intervalo de concentración de 0,01-30 mg
/ ml.La unión a proteínas es de aproximadamente 98%, principalmente
a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa-1.
El metabolismo tiene lugar a través de la isoenzima CYP 3A4 del
citocromo P450. Se han identificado cinco metabolitos de los cuales
uno tiene una actividad antiviral similar a la de ritonavir. Debido
a que ritonavir se metaboliza por este sistema y tiene afinidad por
varias isoformas del citocromo, son posibles muchas interacciones farmacológicas
clínicamente significativas. El ritonavir inhibe las isoenzimas
del CYP en el siguiente orden: CYP3A4> CYP2D6> CYP2C9 CYP2C19
>> CYP2A6 CYP1A2 = CYP2E1. Los medicamentos que son metabolizados
por el CYP3A4 deben ser aclarados muy lentamente, y sus AUCs deben aumentar
en gran medida (> 3 veces) cuando se coadministren con ritonavir.
La administración concomitante de ritonavir puede aumentar al
doble las AUC de los fármacos metabolizados por el CYP2D6.
La semi-vida
de eliminación del ritonavir es de aproximadamente 3-5 horas
en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH. En los pacientes
pediátricos, el aclaramiento del ritonavir es de aproximadamente
1,5 veces mayor que los observados en adultos. Las concentraciones plasmáticas
de ritonavir después de 350 a 400 mg/m2 dos veces al día
en pacientes pediátricos son comparables a las concentraciones
plasmáticas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente
330 mg/m2) dos veces al día.
El ritonavir
inalterado y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces
(aproximadamente el 86%). En la orina, se excreta aproximadamente el
11% (3,5% sin cambios) de la dosis administrada.
La farmacocinética
de ritonavir no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática
o renal, pero debido a la depuración renal insignificante, la
insuficiencia renal se espera que tenga ningún efecto sobre el
aclaramiento corporal total de ritonavir.
Toxicidad:
se han realizado estudios de carcinogénesis en ratones y
ratas. En ratones machos, con dosis de 50, 100 o 200 mg/kg/día
de ritonavir, se observó un aumento dependiente de dosis en la
incidencia de adenomas, adenomas combinados y carcinomas en el hígado.
No se observaron efectos cancerígenos en las hembras con estas
dosis. En ratas tratadas con 7, 15 ó 30 mg/kg/día de ritonavir
no se observaron efectos cancerígenos. En este estudio, la exposición
a la dosis más elevada fue de aproximadamente el 6% de la exposición
de los seres humanos con la dosis terapéutica recomendada. Se
desconoce la importancia que estos hallazgos representan para el ser
humano.
El ritonavir
resultó negativo para en las pruebas mutagénicas o actividad
clastogénica en la batería estándar de ensayos
"in vitro" e "in vivo" incluyendo el test de mutación
bacteriana de Ames usando S. typhimurium y Escherichia coli,
el ensayo de linfoma de ratón, el ensayo de micronúcleos
de ratón y el test de aberraciones cromosómicas en linfocitos
humanos.
El ritonavir
no tiene efectos sobre la fertilidad en ratas con exposiciones de aproximadamente
un 40% (en machos) y un 60% (hembras) que las que resultan de la dosis
terapéutica propuesta. Dosis mayores no son viables debido a
hepática toxicidad en esta especia animal.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
 Para el tratamiento
del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación
con otros agentes antirretrovirales en los adultos sintomáticos
o asintomáticos adolescentes, adultos o adolescentes con un recuento
de CD4 < 350/mm3 , o pacientes asintomáticos con conteos de
CD4 > 350/mm3 y los niveles de ARN del VIH en plasma > 30.000
bDNA o> 55.000 copias de RT-PCR:
Administración
oral:
- Adultos
y adolescentes mayores de 16 años de edad: No se recomienda
La monoterapia con ritonavir. Las Guías de práctica
clínica recomiendan 600 mg de ritonavir por vía oral
dos veces al día en combinación con dos inhibidores
nucleósidos de la transcriptasa inversa, uno de ellos la zidovudina,
y el otro didanosina, zalcitabina, lamivudina o estavudina.
- Niños
y adolescentes > 1 mes : se recomiendan: 300 mg a 400 mg/m2 por
vía oral dos veces al día con las comidas sin exceder
los 600 mg dos veces al día. Se suele comenzar con 250 mg/m2
aumentando esta dosis con incrementos de 50 mg/m2 dos veces al día.
Si los pacientes no toleran 400 mg/m2, se debe utilizar la mayor dosis
tolerada en combinación con otros antiretrovirales
- Neonatos:
La dosis no ha sido establecida,
Pacientes
con insuficiencia hepática: La dosis en pacientes con insuficiencia
hepática no ha sido estudiada. Puesto que el ritonavir se metaboliza
en el hígado, puede ser necesaria una reducción en la
dosis .Pacientes con insuficiencia renal: la dosificación en
pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada. Aproximadamente
el 3,5% de ritonavir se excreta sin cambios por la orina.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El ritonavir
está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida
al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación.
El ritonavir
debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática
preexistente, anomalías de enzimas hepáticas o hepatitis,
debido a un mayor riesgo de elevación de las transaminasas durante
el tratamiento. En estos pacientes se debe monitorizar frecuentemente
las enzimas hepáticas, especialmente durante los primeros 3 meses
de tratamiento.
Debido
al efecto de ritonavir sobre varias isoenzimas del citocromo P450, la
administración concomitante de ritonavir y agentes que son sustratos,
inhibidores o inductores de estas enzimas puede dar lugar a efectos
alterados. El uso concomitante de los siguientes agentes está
contraindicado con ritonavir debido a un aumento en la incidencia de
eventos adversos cardíacos y neurológicos: amiodarona,
astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, flecainida,
midazolam, pimozida, propafenona, quinidina, terfenadina, y triazolam.
Los pacientes
con síndrome de inmunodeficiencia adquirida avanzado (SIDA) tienen
un mayor riesgo de desarrollar hipertrigliceridemia y pancreatitis.
Los pacientes que presenten signos o síntomas de pancreatitis
deben interrumpir el tratamiento con ritonavir.
La lipodistrofia
y la hiperlipidemia son efectos secundarios de los inhibidores de proteasa.
Antes de comenzar el tratamiento con ritonavir y en intervalos regulares
durante el mismo se deben controlar los triglicéridos y el colesterol.
De acuerdo con las directrices del CDC, se deben evaluar en los pacientes
con hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia los riesgos de eventos
cardiovasculares y pancreatitis. Si un paciente desarrolla hiperlipidemia
durante el tratamiento con un inhibidor de la proteasa, las posibles
intervenciones incluyen modificaciones en la dieta, el uso de agentes
reductores de lípidos, o la suspensión del inhibidor de
la proteasa.
Los médicos
deben ser conscientes de la posible interacción medicamentosa
entre ciertos agentes reductores del colesterol y el ritonavir.
Los pacientes
con diabetes mellitus o hiperglucemia pueden experimentar una exacerbación
de su enfermedad durante el tratamiento con ritonavir. Algunos pacientes
pueden necesitar ajustes de la dosis de insulina o agentes hipoglucemiantes
orales. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para diagnosticar
nuevos comienzos de diabetes mellitus, cetoacidosis diabética,
o hiperglucemia.
Los inhibidores
de la proteasa, como el ritonavir, deben utilizarse con precaución
en pacientes con hemofilia A debido a son posibles episodios hemorrágicos
espontáneos que requieren tratamiento con factor VIII adicional
B.
Se han
observado diversos grados de resistencia cruzada entre inhibidores de
la proteasa. La administración continua de la pérdida
de la terapia con ritonavir siguiente de la supresión viral puede
aumentar la probabilidad de resistencia a los antimicrobianos a los
inhibidores de la proteasa.
La seguridad
y eficacia de ritonavir en niños < 2 años de edad no
ha sido establecida. En los niños 2-16 años de edad, los
eventos adversos reportados durante los ensayos clínicos y vigilancia
post-comercialización fueron similares a los adultos.
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INTERACCIONES
Es previsible
que el ritonavir inhiba significativamente el metabolismo de zolpidem,
midazolam o triazolam en el hígado, produciendo grandes aumentos
en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos,
que pueden llevar a una sedación excesiva y una depresión
respiratoria. El fabricante del ritonavir considera que el midazolam,
triazolam o el zolpidem están contraindicados para su uso con
ritonavir.
Se deben
tomar precauciones cuando se administre ritonavir con otros agentes
hipnóticos o benzodiazepinas que son significativamente metabolizados
por el hígado.
El ritonavir
puede producir un gran aumento en las concentraciones plasmáticas
de algunos fármacos altamente metabolizados. El uso concomitante
de ritonavir está contraindicado con los siguientes fármacos:
amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, flecainida dihidroergotamina,
ergotamina, pimozida, propafenona, quinidina, y terfenadina. El aumento
de las concentraciones plasmáticas de astemizol o terfenadina
se han asociado con prolongación del intervalo QT y de graves
eventos cardiovasculares adversos, incluyendo la muerte debido a torsades
de pointes.
Se ha
reportado en los pacientes tratados con alcaloides del cornezuelo de
centeno y ritonavir una toxicidad aguda producida por estos alcaloides.
Debido
al efecto de ritonavir sobre las diferentes isoenzimas hepáticas,
pueden aparecer las siguientes las interacciones medicamentosas que
pueden llegar a requerir una reducción de hasta 50% de la dosis
del agente co-administrado: el bupropión, la budesonida, antagonistas
del calcio, la cevimelina, ciclosporina, dexametasona, disopiramida,
el dronabinol , tetrahidrocannabinol, etosuximida, felodipino, levobupivacaína,
lidocaína, losartan, metoprolol, mexiletina, nefazodona, perfenazina,
prednisona, quinina, reboxetina, rifapentina, risperidona, ropinirol,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tacrolimus,
tioridazina, timolol, tolterodina, y antidepresivos tricíclicos.
Se han
publicado efectos secundarios cardíacos y neurológicos
con el ritonavir cuando se administra conjuntamente con disopiramida,
mexiletina, nefazodona, la fluoxetina, o beta-bloqueantes.
Cuando
la desipramina y el ritonavir se administran juntos, el aumento de las
concentraciones séricas de desipramina obliga a una reducción
de la dosis y el seguimiento de los niveles de desipramina.
El ritonavir
puede disminuir el metabolismo de la carbamazepina de manera significativa.
Adicionalmente, como la carbamazepina es un fármaco inductor
de enzimas hepáticos. aumenta el metabolismo de los inhibidores
de la proteasa y puede conducir a la disminución de la eficacia
de algunos de estos medicamentos. Se han comunicado fracasos del tratamiento
con otros inhibidores de proteasa cuando la carbamazepina se ha utilizado
de forma concomitante. Son necesarios ajustes para garantizar niveles
óptimos de ambos fármacos antirretrovirales y la carbamazepina,
si bien no se han publicado directrices. Las concentraciones séricas
de carbamazepina deben ser estrechamente controlados si se agrega ritonavir.
El uso
concomitante de ritonavir y lovastatina o simvastatina no es recomendable.
El uso concomitante de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa que
también son metabolizados por la vía del citocromo P450
3A4 (por ejemplo, atorvastatina o cerivastatina) y ritonavir debe realizarse
con precaución. En un estudio farmacocinético realizado
en voluntarios sanos, se observaron aumentos sustanciales en las concentraciones
séricas de simvastatina (31,6 veces) o atorvastatina (4,5 veces)
cuando cualquiera de estos agentes se administró en combinación
con ritonavir y saquinavir. Se observó pequeña disminución
en las concentraciones séricas de pravastatina (0,5 veces) ó
cuando se administra en combinación con ritonavir y saquinavir.
El riesgo
de miopatía, incluyendo rabdomiólisis puede aumentar cuando
el ritonavir se administra en combinación con inhibidores de
la HMG-CoA reductasa.
Puede
ser necesario un aumento de las dosis de los siguientes fármacos
cuando se administran concomitantemente con ritonavir: atovacuona, lamotrigina,
ácido valproico y warfarina. Se recomienda una estrecha monitorización
de las concentraciones de estos fármacos y/o de sus efectos terapéuticos
y adversos.
La co-administración
de ritonavir con fosfenitoína, fenitoína, fenobarbital
u otros barbitúricos, debe hacerse con precaución. Puede
ser necesario un aumento de las dosis de anticonvulsivantes debido a
la inducción de su metabolismo por el ritonavir. Se requiere una
estrecha monitorización de las concentraciones de estos fármacos
y/o de sus efectos terapéuticos y adversos.
El ritonavir
puede inhibir el metabolismo de los fármacos metabolizados por
el CYP3A4 o CYP2D6 con el correspondiente aumento de efectos adversos.
Los agentes que puedan verse afectados por la administración
concomitante de ritonavir incluyen: la clorpromazina, la clozapina,
el docetaxel, donepezil, encainida. etosuximida, etopósido, la
galantamina, el haloperidol, la lidocaína, loratadina, la metadona,
el ondansetrón, el paclitaxel, el fenobarbital, la sibutramina,
sirolimus, el tamoxifeno, el tramadol, trazodona, vinblastina, vincristina
y vinorelbina. Se requiere una estrecha monitorización de las
concentraciones de estos fármacos y/o de sus efectos terapéuticos
y adversos cuando alguna de las medicaciones anteriores se administra
junto con ritonavir, especialmente aquellas con márgenes terapéuticos
estrechos.
La administración
concomitante de ritonavir y didanosina (ddI), se tradujo en una disminución
en el AUC y la Cmáx de la didanosina en un 13% y 16%, respectivamente.
Puede ser necesario un ajuste de la dosis puede ser requerida cuando
la didanosina se administra junto con ritonavir. La administración
de didanosina y ritonavir deben estar separados por al menos 2,5 horas
para evitar incompatibilidades de formulación.
Puesto
que ritonavir induce la glucuronidación, puede ocurrir una reducción
de las concentraciones plasmáticas de zidovudina, o de abacavir
durante la terapia concomitante con ritonavir. La AUC y la Cmax de zidovudina,
se redujeron en un 12% y 27%, respectivamente. La importancia clínica
de esta interacción es desconocido
El ritonavir
inhibe ampliamente el metabolismo de saquinavir, lo que lleva a un aumento
de considerable de las concentraciones plasmáticas de saquinavir
(> 50 veces más). Si saquinavir y ritonavir se usan en combinación,
reducir la dosis de saquinavir a 400 mg dos veces al día. La
dosis óptima de ritonavir en combinación con saquinavir
no ha sido determinada, si bien el régimen fue mejor tolerado
cuando los pacientes recibieron 400 mg de ritonavir dos veces al día.
La administración
concomitante de ritonavir e indinavir conduce a un aumento de las concentraciones
plasmáticas de indinavir. En un estudio farmacocinético
en voluntarios sanos, la AUC del indinavir aumentó entre un 185
a 475% durante la administración concomitante de ritonavir, y
su semi-vida pasó 1,2 a 2,7 horas. Los pacientes deben ser estrechamente
monitorizados para detectar la posible toxicidad indinavir la co-administración
con ritonavir, pudiendo ser necesaria una reducción de la dosis.
La administración
concomitante de ritonavir y rifampicina (600 mg PO diario o semanal
de 2-3 veces) es una posible, aunque los datos farmacocinéticos
y la experiencia clínica son limitados. Las directrices de los
CDC recomiendan que el ritonavir puede usarse en combinación
con la rifampicina en situaciones específicas en las que el tratamiento
antirretroviral incluye ritonavir y uno o más nucleósidos
inhibidores de la reductasa o en pacientes que reciben un tratamiento
antirretroviral que con ritonavir y saquinavir.
Si es
la combinación de ritonavir y rifabutina la que se administra,
es necesaria una considerable reducción de las dosis del antibiótico.
El CDC recomienda disminuir la dosis de adultos de rifabutina a 150
mg por vía oral 2-3 veces por semana cuando se administra a los
pacientes que toman ritonavir (con o sin otro inhibidor de la proteasa).
La administración
concomitante de ritonavir con sildenafilo que aumenta sustancialmente
las concentraciones de sildenafilo (aumento de 11 veces en el AUC) con
el consiguiente aumento de efectos adversos. Una muerte ha sido reportada
en un paciente que recibió sildenafilo en combinación
con ritonavir y saquinavir.
El ritonavir
se ha informado a aumentar el AUC de agonistas opiáceos después
resultando en aumento de los efectos secundarios de los opiáceos
agonistas. Dosis altas y uso a largo plazo de meperidina con ritonavir
no se recomienda debido al aumento de la concentración del metabolito
neurotóxico de la meperidina, normeperidina. El AUC y la Cmax
de normeperidina aumentó en un 47% y 87%, respectivamente, con
la administración concomitante de ritonavir. La administración
de la metadona y ritonavir resultó en una disminución
del 36% en el AUC y el 38% de disminución en la Cmáx de
la metadona.
El ritonavir
puede disminuir la eficacia de los analgésicos que contienen
codeína al inhibir la conversión de la codeína
en morfina a través de la CYP2D6. Ritonavir puede inhibir significativamente
el metabolismo de fentanilo aumentar la vida media de eliminación
de fentanilo desde 9,4 a 20,1 horas y el aumento de la AUC 174%. [3071]
Las soluciones orales de ritonavir contienen etanol. La administración
de solución oral de ritonavir a pacientes que reciben o han recibido
recientemente el disulfiram o metronidazol puede dar lugar a reacciones
de tipo disulfiram.
La administración
concomitante de ritonavir y claritromicina resultados en un aumento
del 77% en AUC de claritromicina. Ajustes de la dosis de claritromicina
se recomienda en pacientes con insuficiencia renal que reciben ritonavir
al mismo tiempo. Para los pacientes con aclaramiento de creatinina 60-30
ml / min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50%. Para
los pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml / min, la dosis
de claritromicina debe reducirse en un 75%. No es necesario ajustar
la dosis de claritromicina se requiere para los pacientes con función
renal normal que también están recibiendo ritonavir.
Los aumentos
en las concentraciones de eritromicina también puede tenerse
en cuenta. Sobre la base de datos in vitro, se recomienda disminuir
la dosis inicial de eritromicina en un 50% cuando se administra conjuntamente
con ritonavir en todos los pacientes independientemente de su estado
de la función renal.
El Ritonavir
disminuye elAUC y la Cmax de la teofilina en un 43% y 52%, respectivamente,
cuando los dos fármacos se administran conjuntamente. Podría
ser necesaria una dosis más alta de teofilina.
El ritonavir
puede inhibir el CYP 2E1 o 1A2 y puede disminuir la hepatotoxicidad
del paracetamol inducida por la disminución de la formación
de metabolitos tóxicos del paracetamol.
El ritonavir
disminuye la AUC del etinilestradiol AUC en un 40% y la Cmax del 32%.
Se deben hacer los ajustes pertinentes en las dosis de anticonceptivos
orales que contienen etinilestradiol cuando el ritonavir se administra
al mismo tiempo. Son recomendables métodos de contracepción
fiables alternativos o adicionales para las mujeres en edad fértil
que reciben anticonceptivos orales y ritonavir.
El ritonavir
puede aumentar el AUC del trimetoprim en un 20%. Por el contrario, ritonavir
puede disminuir el AUC de sulfametoxazol en un 20%. Sin embargo, las
Cmáx de trimetoprim y sulfametoxazol no son afectadas afectada.
El ajuste
de la dosis de antimicóticos azólicos puede ser necesario
durante su administración concomitante con ritonavir. Después
de 4 días de coadministración, ritonavir aumentó
el AUC y la Cmáx de fluconazol en un 12% y 15%, respectivamente.
La administración concomitante de ketoconazol y ritonavir resulta
en tres veces el aumento en las concentraciones de ketoconazol. No se
recomienda el ketoconazol en dosis > 200 mg/día cuando se
administra en combinación con el ritonavir.
El consumo
de tabaco disminuye la AUC de ritonavir en un 18%.
Los pacientes
que reciben antirretrovirales inhibidores de la proteasa, como ritonavir,
en combinación con cidofovir tienen un riesgo mayor de desarrollar
iritis o uveítis.
Se ha
descrito el caso de un paciente tratado con ritonavir y saquinavir que
consumió una pequeña dosis de metilenedioximetamfetamina
(MDMA o éxtasis) experimentando un efecto prolongado de la MDMA
y un caso de una reacción casi fatal después de una pequeña
dosis de gamma-hidroxibutirato (GHB). Los efectos primer paciente sugieren
que los efectos prolongados de la MDMA se deben a la inhibición
inducida porel ritonavir de su metabolismo por CYP2D6. La toxicidad
GHB en el segundo paciente pueden haberse debido a una inhibición
del metabolismo de primer paso, inducida por ritonavir que conduce a
mayores niveles de GHB. Los pacientes deben ser advertidos de que existen
interacciones farmacológicas potencialmente graves entre ritonavir
y drogas de diseño.
El ritonavir
puede disminuir el aclaramiento de los antagonistas del calcio (por
ejemplo, diltiazem, felodipina y verapamil) a través de la inhibición
del metabolismo del CYP3A4.
La coadministración
de dofetilida con los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa en
teoría podría inhibir el metabolismo hepático de
la dofetilida (a través de las isoenzimas CYP3A4) con el consiguiente
aumento de las concentraciones plasmáticas de dofetilida. Las
concentraciones plasmáticas de dofetilida se correlacionan con
el riesgo arritmias inducida.
La administración
concomitante de zonisamida con anti-retrovirales inhibidores de la proteasa
en teoría podría inhibir el metabolismo hepático
de la zonisamida (a través de las isoenzimas CYP3A4) y con un
aumento de las concentraciones plasmáticas de zonisamida. Sin
embargo, esta posible interacción no ha sido estudiada. Igualmente,
la coadministración de dofetilida con los anti-retrovirales inhibidores
de la proteasa en teoría podría inhibir el metabolismo
hepático de la dofetilida (a través de las isoenzimas
CYP3A4) con uaumento de las concentraciones plasmáticas de dofetilida.
Las concentraciones plasmáticas de dofetilida se correlacionan
con el riesgo de proarrítmias inducida por fármacos.
Se ha
observado una alteración de la función renal con el uso
de foscarnet en combinación con ritonavir y/o saquinavir.
La mifepristona,
RU-486 inhibe el CYP3A4 in vitro. La coadministración de mifepristona
puede llevar a un aumento en los niveles séricos de los anti-retrovirales
inhibidores de la proteasa. Debido a la lenta eliminación de
mifepristona del cuerpo, tales interacciones pueden ser observados durante
un período prolongado tras la administración de mifepristona.
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REACCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas observadas en > 2% de los pacientes que reciben ritonavir
ya sea solo o en combinación con zidovudina incluyen dolor abdominal
(8%), astenia (15%), fiebre (5%), y dolor de cabeza (6,5%).
Efectos
adversos que se han observado en <2% de los pacientes y que se consideran
posiblemente relacionados con el tratamiento con ritonavir son: dolor
de espalda, caquexia, dolor torácico, escalofríos, edema
facial, dolor facial, síndrome gripal, alteraciones hormonales,
hipotermia, dolor de riñones, malestar general, dolor de cuello,
rigidez de cuello, dolor de pecho subesternal, y reacción de
fotosensibilidad.
Las reacciones
adversas gastrointestinales y urogenitales ocurren con la terapia con
ritonavir sólos o en combinación con la zidovudina. La
anorexia (8%), irritación de la diarrea (23%), dispepsia (6%),
la garganta locales (2%) y náuseas / vómitos (30% / 17%)
han sido reportados en > 2% de los pacientes. La incidencia
de náuseas/vómitos se duplicó cuando el ritonavir
se coadministra con zidovudina.
Otras
reacciones adversas gastrointestinales y urogenitales de intensidad
al moderada en <2% de los pacientes que se consideran posiblemente
relacionadas con el ritonavir son: heces anormales, diarrea con sangre,
colitis, colangitis, xerostoma, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis,
gastroenteritis, hemorragia gastrointestinal, gingivitis, flatulencia,
hepatomegalia, ileítis, función hepática anormal
en las pruebas, úlcera bucal, candidiasis oral, pancreatitis,
absceso periodontal, trastornos rectales, tenesmo, la sed , disuria,
hematuria, impotencia, litiasis renal, insuficiencia renal, nocturia,
poliuria, pielonefritis, uretritis y lfrecuencia urinaria. Han sido
observados niveles elevados de enzimas hepáticas superiores a
5 veces el límite superior normal , asi como hepatitis clínica
e ictericia en pacientes que tratados con ritonavir solo o en combinación
con otros agentes antirretrovirales. Los pacientes con hepatitis B o
C subyacente pueden tener un mayor riesgo de elevación de las
transaminasas. Ha habido informes de disfunción hepática,
incluyendo muertes. Estos casos se han producido en pacientes que toman
múltiples medicaciones concomitantes o con SIDA avanzado.
La mialgia
es la más común de las reacciones adversas musculoesqueléticas
y se ha observado en el 2,2% de los pacientes que habían recibido
terapia antirretroviral previa a la recepción de ritonavir solo.
Otras reacciones adversas consideradas posiblemente relacionados con
el ritonavir que ocurren en el aparato locomotor en <2% de los pacientes
incluyen artralgias, artrosis, alteraciones de las articulaciones, calambres
musculares y debilidad, miositis y espasmos musculares.
Se han
reportado parestesias circumorales , neuropatía periférica,
mareos e insomnio > 2% de los pacientes que reciben ritonavir.
La incidencia de parestesias y mareos se duplican cuando se combina
con zidovudina. Otras reacciones adversas sobre el sistema nervioso
central observadas en <2% de los pacientes incluyen sueños
anormales, marcha anormal, agitación, amnesia, ansiedad, afasia,
ataxia, confusión, depresión, diplopía, labilidad
emocional, euforia, ataques de gran mal, alucinaciones, hiperestesia,
falta de coordinación, disminución de la libido, nerviosismo,
neuralgia, neuropatía, parálisis, neuropatía periférica,
trastornos de la personalidad, temblores, retención urinaria
y vértigo.
Se ha
observado disgeusia en el 10,3% de los pacientes sin tratamiento antirretroviral
previo que recibieron ritonavir en monoterapia. La incidencia se incrementó
a 15,5% cuando se combina con zidovudina.
Otras
reacciones adversas que afectan a órganos sensoriales especiales
que ocurren en <2% de los pacientes son electrooculograma, electrorretinograma
y visión anormales, ambliopía/visión borrosa, blefaritis,
dolor de oído, dolor ocular, pérdida de audición,
el aumento de cerumen, iritis, parosmia, fotofobia, pérdida del
gusto, tinnitus, uveítis, y defectos del campo visual.
La vasodilatación
es la más común la reacción cardiovascular adversa
reportada con la terapia con ritonavir, teniendo lugar en el 2.6% de
los pacientes que reciben ritonavir y zidovudina al mismo tiempo. Otras
reacciones adversas cardiovasculares consideradas posiblemente relacionadas
con el ritonavir y reportadas en <2% de los pacientes son hemorragia,
hipotensión, migraña, palpitaciones, trastorno vascular
periférico, hipotensión postural, síncope y taquicardia.
Tambien se ha observado deshidratación, por lo general asociada
a síntomas gastrointestinales, con la consiguiente hipotensión,
síncope, o insuficiencia renal, en algunos casos.
La faringitis
se observa en el 2.6% de los pacientes sin tratamiento antirretroviral
previo que recibieron ritonavir en monoterapia. Un número de
otras reacciones adversas que afectan el sistema respiratorio que se
observaron en < 2% de los pacientes incluyen el asma, disnea, epistaxis,
hipo, hipoventilación, aumento de la tos, neumonía intersticial,
y la rinitis.
Los efectos
secundarios sobre la piel incluyen erupción cutánea (no
especificado) (4%) y diaforesis (2%). El rash fue más frecuente
en los pacientes que habían recibido terapia antirretroviral
previa antes de recibir ritonavir solo. La diaforesis aparece con mayor
frecuencia en pacientes no tratados previamente que reciben ritonavir
y zidovudina de forma concomitante.. Otras reacciones dermatológicas
adversas observadas en <2% de los pacientes incluyen, la dermatitis
de contacto, xerosis, eccema, foliculitis, erupción maculopapular,
el molusco contagioso, psoriasis prurito, seborrea, y la erupción
vesícular.
Las reacciones
alérgicas incluyendo angioedema, broncoespasmo, erupciones leves
en la piel y urticaria pueden ocurrir. Algunos casos raros dereacciones
anafilácticas y síndrome de Stevens-Johnson han sido reportados
con la terapia con ritonavir
Las reacciones
adversas hematológicas y del sistema linfático incluyen
anemia, equimosis, leucopenia, linfadenopatía, linfocitosis y
trombocitopenia. El sangrado espontáneo ha sido reportada en
pacientes con hemofilia y concurrente infección por el VIH tratados
con inhibidores de la proteasa. Las hemorragias espontáneas han
consistido principalmente en hematomas y hemartrosis, aunque también
se han observado hemorragias más graves, como hemorragia intracraneal
y hemorragia digestiva han sido reportados. A pesar de los episodios
de sangrado, la mayoría de los pacientes son capaces de seguir
tomando el tratamiento con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes
es conveniente añadir un factor de coagulación adicional,
para continuar el tratamiento con inhibidores de la proteasa.
Se ha
observado hiperlipidemia en pacientes que reciben inhibidores de la
proteasa, pero parece ser común en los pacientes tratados con
ritonavir. Así, la hipercolesterolemia (> 240 mg / dl) se
presenta en el 36-45% de los pacientes que reciben ritonavir solo y
la hipertrigliceridemia en hasta un 30%. Se ha observado pancreatitis
en pacientes que reciben terapia con ritonavir, incluyendo aquellos
que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos, la pancreatitis
finalizado en muerte. Si un paciente desarrolla pancreatitis, se debe
interrumpir la terapia con ritonavir. Las anormalidades en los perfiles
de lípidos se desarrollam poco después de comenzar la
terapia con ritonavir, aumentando tanto las VLDLs y LDLs sin un incremento
significativo en las HDLs.
Otros
trastornos metabólicos y nutricionales observados en <2% de
los pacientes incluyen la avitaminosis, deshidratación, edema,
glucosuria, gota, edema periférico, y la pérdida de peso.
El síndrome
de lipodistrofia, que consiste en la redistribución/acumulación
de grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica,
acumulación de grasa facial, lipomas, ginecomastia y otras características
de la enfermedad de Cushing puede desarrollarse en pacientes tratados
a largo plazo con regímenes antirretrovirales de gran actividad,
que incluyen inhibidores de la proteasa como el ritonavir. Este síndrome
puede estar asociado en ocasiones a complicaciones metabólicas
como la resistencia a la insulina y dislipidemia. Algunos estudios indican
que hasta un 5-30% de los pacientes que reciben inhibidores de la proteasa
pueden desarrollar lipodistrofia. El mecanismo y consecuencias a largo
plazo no se conocen.
En los
ensayos clínicos, se observó diabetes mellitus sólo
en < 2% de los pacientes tratados con ritonavir ya sea solo o en
combinación con zidovudina. Sin embargo, posteriomente se han
visto más casos de diabetes mellitus o hiperglucemia de lo esperado.
Los inhibidores de la proteasa como el ritonavir pueden ocasionar la
aparición de la diabetes mellitus de novo, así como una
exacerbación de diabetes mellitus e hiperglicemia debido a la
resistencia a la insulina. El inicio de la hiperglucemia se produce
un promedio de 63 días después de iniciar el tratamiento
con inhibidores de la proteasa, pero el inicio es muy variable. También
se ha producido cetoacidosis diabética. En promedio, el 50% de
los pacientes que desarrollan hiperglucemia deben interrumpir su tratamiento
con inhibidores de proteasa, como resultado de esta reacción
adversa. En algunos pacientes que han suspendido el tratamiento con
inhibidores de la proteasa, la hiperglucemia ha persistido. Sin embargo,
no ha sido establecida una relación causal y hay que señalar
que muchos de estos pacientes tienen otras enfermedades concomitantes
que requieren tratamiento con medicamentos que se han asociado con el
desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.
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