PRETOMANIDA
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PRETOMANIDA |
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DESCRIPCION La pretomanida es un fármaco antimicobacteriano oral derivado de la nitroimidazooxazina. Es el tercer fármaco aprobado en 50 años para el tratamiento de la tuberculosis. Mecanismo de acción: la pretomanida es un fármaco antimicobacteriano derivado de la nitroimidazooxazina. La pretomanida inhibe activamente la replicación del Mycobayterium tuberculosis mediante la inhibición de la biosíntesis de ácido micolico, bloqueando así la producción de las paredes celulares. En condiciones anaeróbicas, contra las bacterias no replicantes, pretomanide actúa como un veneno respiratorio después de la liberación de óxido nítrico. Todas estas actividades requieren la reducción nitrosa de pretomanida dentro de la célula micobacteriana por la nitroreductasa dependiente de deazaflavina, Ddn, que depende a su vez de la forma reducida del cofactor F420. La reducción de F420 se logra por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa dependiente de F420, Fgd1. Las mutaciones en cinco genes de M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB y fbiC) se han asociado con la resistencia pretomanida. Los productos de estos genes están involucrados en la activación biorreductiva de la pretomanida dentro de la célula bacteriana. No todos los aislados con concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) aumentan a medida que tienen mutaciones en estos genes, lo que sugiere la existencia de al menos otro mecanismo de resistencia. La frecuencia in vitro del desarrollo de resistencia a pretomanida osciló entre 10-7 y 10-5 a 2 a 6 veces los MIC previos. Se ha observado una resistencia cruzada de pretomanida con otros compuestos de la misma clase. La pretomanida ha demostrado actividad in vitro contra el complejo M. tuberculosis. La pretomanida también ha demostrado actividad anti-M. tuberculosis en modelos animales de tuberculosis. En los modelos de tuberculosis murina, la combinación de 3 fármacos de pretomanida, bedaquilina y linezolid redujo los recuentos bacterianos en los pulmones en mayor medida y dio lugar a menos recaídas a los 2 y 3 meses después de la terapia en comparación con las combinaciones de 2 fármacos con pretomanida, y bedaquilina o linezolida. En el estudio clínico 1, la MIC de la pretomanida se determinó utilizando el indicador de crecimiento micobacteriano (MGIT). El MIC basal de la pretomanida para los aislados de M. tuberculosis en el estudio osciló entre 0,06 y 1 mcg/ml.g. Farmacocinética: El AUC de la pretomanida y la Cmax fueron aproximadamente proporcionales a la dosis en un rango de dosis orales únicas de 50 mg (0,25 veces la dosis recomendada aprobada) a 200 mg (dosis recomendada aprobada); las dosis únicas superiores a 200 mg y hasta 1.000 mg (5 veces la dosis recomendada aprobada), AUC y Cmax aumentaron menos de una manera proporcional a de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de pretomanida en estado estacionario se alcanzaron aproximadamente de 4 a 6 días después de la administración de dosis múltiples de 200 mg, y la proporción de acumulación fue de aproximadamente 2. Los parámetros farmacocinéticos siguientes a dosis únicas y múltiples de 200 mg de pretomanid en sujetos adultos sanos se resumen en la tabla siguiente
Toxicidad: no se han completado los estudios de carcinogenicidad de la pretomanida. No se detectaron efectos mutagénicos o clastogénicos tanto en un ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro como en un ensayo de aberraciones cromosómicas de mamíferos in vitro utilizando una línea celular de ovario de hámster chino. La pretomanida fue negativo para la clastogenicidad en un ensayo del micronúcleo de médula ósea de ratón. Un metabolito de pretomanida fue mutagénico en un ensayo de mutación inversa bacteriana. Este metabolito representa aproximadamente el 6% de la exposición humana (AUC) a pretomanida en la máxima dosis humana recomendad. En un estudio sobre la fertilidad y reproducción general en ratas, las ratas macho tratadas por vía oral con pretomanida durante 13 a 14 semanas mostrarin una reducción de la fertilidad con 30 mg/kg/día y la infertilidad completa con 100 mg/kg/día (aproximadamente 1 y 2 veces la exposición humana para una dosis de 200 mg, respectivamente). Con 100 mg/kg/día, los machos mostraron atrofia testicular incluyendo hipospermia en los túbulos epidídicos e hiperplasia epitelial focal del epitelio tubular epidídico. Después de un período libre de tratamiento de 10 semanas, estos efectos se invirtieron parcialmente en las ratas macho a las que se les dio pretomanida a 30 mg/kg/día, pero no a 100 mg/kg/día. Estos efectos se asociaron con un aumento de la hormona folículotimulante sérica y disminución de las concentraciones séricas de inhibición B. No hubo efectos de la pretomanida en ratas macho tratadas durante 13 semanas a 10 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la exposición humana para una dosis de 200 mg). La pretomanid no afectó el comportamiento de apareamiento en ratas hembra a las que se les dio pretomanida oral a 100 mg/kg/día durante dos semanas (aproximadamente el doble de exposición humana). La toxicidad testicular estuvo presente en ratones macho tratados por vía oral durante 13 semanas con 20 mg/kg/día [aproximadamente igual a la exposición humana (AUC) para una dosis de 200 mg]. No se observaron efectos testiculares adversos en ratones a los que se le dio pretomanida en dosis de 6 mg/kg/día (0,2 veces la exposición humana para una dosis de 200 mg). Se observó toxicidad testicular en ratas macho después de 7 o 14 días de dosificación con pretomanide oral a 100 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la exposición humana para una dosis de 200 mg). Los efectos fueron parcialmente reversibles durante un período de recuperación después del tratamiento de 6 meses en ratas tratadas con pretomanid durante 7 días, pero no 14 días.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
La pretomanida se debe utilizar solamente en combinación con bedaquilina y linezolid como parte del régimen de tratamiento Administración oral Adultos: 200 mg una vez al día de pretomanida durante 26 semanas, más bedaquilina 400 mg por vía oral una vez al día durante 2 semanas seguida de 200 mg 3 veces por semana, con al menos 48 horas entre dosis, durante 24 semanas durante un total de 26 semanas más linezolid a partir de 1.200 mg por vía oral al día durante 26 semanas, con ajustes de dosis a 600 mg diarios y reducción adicional a 300 mg diarios o interrupción de la dosificación según sea necesario para reacciones adversas de linezolid conocidas de mielosupresión, neuropatía periférica y neuropatía óptica Haga hincapié en la necesidad de cumplir con el curso completo de la terapia. Este régimen de combinación de pretomanida, bedaquilina y linezolid puede extenderse más allá de 26 semanas, si fuera necesario. La combinación de pretomanida, bedaquilina y linezolid se dede adminstrar con alimentos
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La pretomanida utilizada en el régimen de combinación con bedaquilina y linezolid está contraindicada en los pacientes para los que están contraindicados las bedaquilinas y/o linezolid. Consultar la información sobre la bedaquilina y el linezolid. |
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No hay estudios o datos disponibles sobre el uso de la pretomanid en mujeres embarazadas. Existen riesgos asociados con la tuberculosis activa durante el embarazo. Cuando la pretomanida se administra en combinación con bedaquilina y linezolid, la información sobre el embarazo para bedaquilina y linezolid también se aplica a este régimen de combinación. Consultar la información sobre bedaquilina y linezolid para obtener más información sobre los riesgos de uso asociados a la bedaquilina y el linezolid durante el embarazo. En estudios de reproducción animal, hubo una mayor pérdida postimplantacional en presencia de toxicidad materna (reducción del consumo de peso corporal y piensos) con la administración oral de pretomanida durante la organogénesis en ratas con las dosis aproximadamente 4 veces la exposición a la dosis recomendada en humanos. No hubo efectos fetales embrionarios adversos en ratas o conejos dosificados con pretomanid oral durante la organogénesis a dosis de hasta aproximadamente 2 veces la exposición en humanos. La tuberculosis activa en el embarazo se asocia con resultados adversos maternos y neonatales, tales como anemia materna, parto por cesárea, parto prematuro, bajo peso al nacer, asfixia al nacer y muerte infantil perinatal. |
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INTERACCIONES Inductores del CYP 450; La administración conjunta de pretomanida con rifampicina y efavirenz dio lugar a una disminución de las concentraciones plasmáticas de pretomanida. Se debe evitar la administración conjunta del régimen de combinación de pretromanida, bedaquilina y linezolid con rifampicina, efavirenz u otros inductores potentes o moderados del CYP3A4. Consultar la información sobre la bedaquilina para obtener información adicional sobre las interacciones farmacológicas con CYP3A4. La administración conjunta de pretomanid con lopinavir/ritonavir no afectó a las concentraciones plasmáticas de pretomanida. Por lo tanto Lopinavir/ritonavir se puede administrar conjuntamente con el régimen de combinación de pretomanida, bedaquilina y linezolid. La administración conjunta de pretomanida con el sustrato de CYP3A4, midazolam, no dio lugar a ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de midazolam o su metabolito principal, 1-hidroxi-midazolam. Sustratos del transportador dek aninones orgánicos (OAT3): se desconoce el efecto de la administración conjunta de pretomanida en la farmacocinética de los sustratos de OAT3 en humanos. Sin embargo, los estudios in vitro indican que pretomanida inhibe significativamente el transportador de fármacos OAT3, lo que podría dar lugar a un aumento clínico de las concentraciones de fármacos de sustrato OAT3 y puede aumentar el riesgo de reacciones adversas con estos fármacos. Si la pretomanida se administra conjuntamente con medicamentos de sustrato OAT3 (por ejemplo, metotrexato), se deben monitorizar las reacciones adversas relacionadas con el fármaco sustrato de OAT3 y considerar una reducción de la la dosis para los medicamento |
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REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas graves se han descrito en el apartado "precauciones": Hepatotoxicidad Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Cuando la pretomanida se administra en combinación con bedaquilina y linezolid, véasee la información sobre los medicamentos respectivos para obtener una descripción de las reacciones adversas asociadas con su uso. Un total de 1168 sujetos, 879 pacientes con tuberculosis y 289 voluntarios sanos, han estado expuestos a la pretomanida ya sea como monofármaco o como parte de una terapia combinada en 19 ensayos. El estudio 1 (NCT02333799) fue un estudio de un solo brazo, de etiqueta abierta, realizado en tres sitios de Sudáfrica en el que pacientes con XDR, MDR intolerante al tratamiento o TB pulmonar por MDR no sensible recibieron el régimen combinado de comprimidos pretomanidos, bedaquilina y linezolid durante 6 meses (prorrogable a 9 meses) con 24 meses de seguimiento. Ciento nueve sujetos fueron tratados; El 76% eran negros y el 23% eran de raza mixta. Sus edades oscilaban entre los 17 años y los 60 años (media de 36 años), y todos los pacientes eran de Sudáfrica. Cincuenta y seis (51%) pacientes eran VIH-positivos. Hubo 8 muertes. Seis pacientes murieron mientras recibían tratamiento; todos los pacientes supervivientes, excluyendo a un paciente que retiró el consentimiento, completaron el tratamiento. Dos pacientes murieron durante el seguimiento en el Día 369 y el Día 486, respectivamente. La Tabla 1 resume la incidencia de reacciones adversas selectas que se producen en ?5% de los pacientes en el Estudio 1. |
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No hay experiencia con el tratamiento de una sobredosis aguda de pretomanida. Tomar medidas generales para apoyar las funciones vitales básicas, incluyendo la monitorización de los signos vitales y el ECG (intervalo QT) en caso de sobredosis deliberada o accidental. |
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Monografía revisada el 4 de diciembre de 2020. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina
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Tratamiento de la tuberculosis multifármaco resistente (TB-MRD) 