PALBOCICLIB EN VADEMECUM IQB


	DESCRIPCION El palbociclib (en forma de etanosulfonato) es un inhibidor de la kinasa dependiente de ciclina que se utiliza, en combinación con el letrozol en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, estrógeno positivo. Mecanismo de acción: el palbociclib es un inhibidor de quinasa dependiente de ciclinas CDK 4 y CDK6. Las ciclinas D1 y CDK4/6 son vías de señalización que conducen a la proliferación celular. In vitro, palbociclib reduce la proliferación celular de líneas celulares de cáncer de mama receptor de estrógeno (ER) positivo mediante el bloqueo de la progresión de la célula de G1 a la fase S del ciclo celular. El tratamiento de líneas celulares de cáncer de mama con la combinación de antiestrógenos y palbociclib conduce a la disminución de la proteína retinoblastoma (Rb), de la fosforilación resultante de la expresión y la señalización de E2F reducida y a un aumento de la detención del crecimiento en comparación con el tratamiento con cada fármaco por separado. El tratamiento "in vitro" de líneas celulares de cáncer de mama ER-positivos con la combinación de palbociclib y antiestrógenos conduce a un aumento de la senescencia celular, que se mantiene durante un máximo de 6 días después de la eliminación del fármaco. En estudios "in vivo" usando un modelo de xenoinjerto de cáncer de mama ER-positivo derivado de un paciente demostró que la combinación de palbociclib y letrozol aumentaba la inhibición de la fosforilación de Rb, y del crecimiento tumoral en comparación con cada fármaco por separado. Farmacocinética: La farmacocinética de palbociclib ha sido caracterizada en sujetos sanos y en pacientes con tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama avanzado. Después de la administración oral de una dosis de palbociclib la concentración plasmática máxima Cmáx se observa generalmente entre 6 a 12 horas. La biodisponibilidad absoluta media del palbociclib después de una dosis oral de 125 mg es de 46%. En el rango de dosis de 25 mg a 225 mg, la farmacocinética del palbociclib es lineal. El estado estacionario se alcanza dentro de los 8 días siguientes con la administración repetida una vez al día. Con la administración repetida una vez al día, el cociente de acumulación media es de 2,4. La absorción del palbociclib y la exposición al fármaco son bajos en aproximadamente el 13% de la población bajo la condición de ayuno. La ingesta de alimentos aumental la exposición al palbociclib en este pequeño subconjunto de la población, pero no altera la exposición en el resto de la población de forma clínicamente relevante. Por lo tanto, la ingesta de alimentos reduce la variabilidad interindividual de la exposición palbociclib, por lo que se recomienda la administración del fármaco con los alimentos. La unión del palbociclib a las proteínas plasmáticas humanas "in vitro" es de aproximadamente 85%, sin dependencia de la concentración en un rango de concentración de 500 ng / ml a 5000 ng / mL. El volumen aparente de distribución es de 2.583 L (26% CV). Los estudios realizados "in vitro" e "in vivo" indican que el palbociclib experimenta un metabolismo hepático en seres humanos. Después de la administración oral de una dosis única de 125 mg de ¹⁴C de palbociclib, las vías metabólicas principales del palbociclib involucradas son la oxidación y la sulfonación, contribuyendo como vías menores la acilación y glucuronidación. El palbociclib representa la entidad principal circulante en el plasma (23%). El principal metabolito circulante es un conjugado glucurónido de palbociclib, aunque sólo representa 1.5% de la dosis administrada. El palbociclib se metaboliza ampliamente y el fármaco inalterado representa el 2,3% y el 6,9% de la radioactividad en heces y orina, respectivamente. En las heces, el conjugado del ácido sulfámico de palbociclib es el principal componente representando el 26% de la dosis administrada. Los estudios "in vitro" con hepatocitos humanos, fracciones S9 y citosólicas del hígado y otras enzimas recombinantes indicaron que CYP3A y SULT2A1 son las que están principalmente involucradas en el metabolismo del palbociclib. El aclaramiento del palbociclib es 63.1 L/h, y la semi-vida de eliminación plasmática es de 29 (± 5) horas en pacientes con cáncer de mama avanzado. En 6 varones sanos que recibieron una dosis oral única de ¹⁴C- palbociclib, una media de 91,6% de la dosis tota lradioctiva administrada se recuperó en 15 día: las heces (74,1% de la dosis) fueron la principal vía de excreción, mientras que el 17,5% de la dosis se recuperó en orina. La mayoría del material se excreta en forma de metabolitos. Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogénesis con palbociclib. El palbociclib fue clastogénico "in vitro" en un ensayo de micronúcleos en células de ovario de hámster chino e "in vivo" en la médula ósea de ratas macho que recibieron dosis de 100 mg/kg/día durante tres semanas. La clastogenicidad se produjo a través de un mecanismo aneugénico. El palbociclib no fue mutagénico en una mutación inversa (Ames) bacteriana "in vitro" y no indujo aberraciones cromosómicas estructurales en el ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro. En un estudio de fertilidad en ratas hembras, el palbociclib no afectó el apareamiento o la fertilidad con dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la exposición clínica en humanos) y no se observaron efectos adversos en los tejidos reproductivos femeninos en los estudios de toxicidad con dosis repetidas de hasta 300 mg/kg/día en la rata y 3 mg/kg/ día en el perro (aproximadamente 6 veces y similares a la exposición humana a la dosis recomendada, respectivamente). No se han realizado estudios de fertilidad masculinos con palbociclib; sin embargo, en los estudios de toxicidad con dosis repetidas, se observó degeneración testicular en ratas y perros con las dosis de 30 y 0,2 mg / kg / día, respectivamente (aproximadamente 11 y 0,1 veces la exposición humana, a la dosis recomendada, respectivamente), que fue parcialmente reversible en la rata y el perro después de un período de 12 semanas sin tratamiento. En el estudios de toxicidad crónica de 27 semanas de duración en ratas, se identificaron cambios en el metabolismo de la glucosa (glucosuria, hiperglucemia, disminución de la insulina) asociado con cambios en el páncreas (células de los islotes vacuolización), ojo (cataratas , degeneración del objetivo), los dientes (degeneración / necrosis de ameloblastos en crecimiento activo dientes), riñón (vacuolización túbulo, nefropatía crónica progresiva) y tejido adiposo (atrofia) más frecuente en los machos con dosis de 30 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la exposición humana a la dosis recomendada). Algunos de estos hallazgos (glucosuria / hiperglucemia, vacuolización de células de islote pancreático, renal de túbulo y vacuolización) estaban presentes en el estudio de 15-semanas con dosis repetidas en ratas, pero con la incidencia y la gravedad fueron más bajo. La ateración del metabolismo de la glucosa o los cambios asociados en el páncreas, los ojos, los dientes, el riñón y el tejido adiposo no se identificaron en los perros en los estudios de toxicología de dosis repetidas hasta pasadas las 39 semanas.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento del cancer de mama avanzado receptor a estrógeno positivo (ER+) receptor a factor de crecimiento epidérmico negativo (HER2-) en combinación con letrozol. Administración oral: Adultos: la dosis recomendada de palbociclib es de 125 mg administrada por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguido por 7 días sin tratamiento a comprender un ciclo completo de 28 días. El palbociclib debe tomrase con alimentos en combinación con letrozol 2,5 mg una vez al día dado continuamente durante todo el ciclo de 28 días. Los pacientes deben ser alentados a tomar su dosis aproximadamente a la misma hora cada día. Si el paciente vomita o se salta una dosis, no se debe tomar una dosis adicional no debería ser tomada ese día. La dosis siguiente debe ser tomada a la hora habitual. La dosis de palbociclib puede ser modificada en función de la severidad de las reacciones adversas:
	Reacciones adversas hematológicas: Grados 1 y 2: no se requieren reajustes de la dosis Grado 3: no se requiere ajuste en la dosis a menos que se presente una infección oportunística Grado 3 (Neutrófilos < 1000 a 500/mm3 + fiebre¨(> 38.5º C) o infección): discontinuar el palbociclib hasta volver a grado < 2 y reasumir el tratamiento con la dosis de 100 mg Grado 4: discontinuar el palbociclib hasta volver a grado < 2 y reasumir el tratamiento con la dosis de 100 mg o 75 mg
	Reacciones adversas no hematológicas Grados 1 y 2: no se requieren reajustes de la dosis Grado > 3 que persisten pese a un tratamiento farmacológico: discontinuar el palbociclib hasta volver a grado < 2 y reasumir el tratamiento con la dosis de 100 mg o 75 mg.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Se han observado disminuciones en los recuentos de neutrófilos de Grado 3 (57%) o 4 (5%) en los pacientes tratados con palbociclib + letrozol. El tiempo medio para desarrollar el primer episodio de cualquier neutropenia de grado fue de 15 días. La duración media la neutropenia de Grado = 3 fue de 7 días. También se han reportado casos de neutropenia febril. Se debe realizar un hemograma completo antes de iniciar la terapia con palbociclib así como al principio de cada ciclo, l día 14 de los dos primeros ciclos, y si estuviera indicado clínicamente. Se recomienda la interrupción, la reducción de la dosis de la dosis o el retraso en los ciclos de tratamiento en los pacientes que desarrollan neutropenia de Grado 3 o 4 La incidencia de infecciones fue mayor en los pacientes tratados con palbociclib + letrozol en comparación con los pacientes tratados con letrozol solo. En los pacientes tratados con palbociclib + letrozol se produjeton infecciones de Grado 3 o 4 en el 5% de los pacientes tratados con la combinación frente al 0% en pacientes tratados con letrozol solo. Se deben controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de la infección y en el caso de ocurrir, instaurar el tratamiento médico apropiado Se ha desctrito embolia pulmonar a un ritmo mayor en los pacientes tratados con palbociclib + letrozol en l (5%) en comparación con ningún caso en los pacientes tratados con letrozol solo. Controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de la embolia pulmonar e instaurar el tratamiento médico apropiado.
	El palbociclib se clasifica dentro de la categoría de riesgo en el embarazo. El palbociclib puede causar daño fetal: en ratas y conejos a exposiciones maternas mayores o iguales a 4 veces la exposición clínica en humano, el palbociclib causó toxicidad embriofetal. Las mujeres en edad fértil deben ser asesorada para que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con palbociclib y durante al menos dos semanas después de la última dosis.
	INTERACCIONES El palbocicib es metabolizado por las CYP3A y la sulfotransferasa SULT2A1. "In vitro" el palbociclib no es un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2D6, y no es un inductor de CYP1A2, 2B6, 2C8 y 3A4, a las concentraciones clínicamente relevantes. La coadministración de múltiples dosis de 200 mg diarios de itraconazol (un inhibidor de la CYP3A4) con una dosis única de 125 mg de palbociclib ocasionó un aumento del AUC y de la Cmax del palbociclib de aproximadamente un 8 7% y 34%, respectivamente, en comparación con una sola dosis 125 mg de palbociclib. La coadministración de múltiples 600 mg dosis diarias de rifampicina (un inductor de la CYP3A) con una sola dosis de 125 mg palbociclib disminuyó el AUC y la Cmax del palbocicib en un 85% y 70%, respectivamente,en comparación con una sola dosis de 125 mg de palbociclib. El palbociclib es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en dosis diarias de 125 mg hasta alcanzar el estado de equilibrio en los seres humanos. En un estudio de interacción farmacológica en sujetos sanos, la coadministración de midazolam con múltiples dosis de palbociclib aumentó el los valores de la Cmax y del AUC del midazolam en un 61% y 37%, respectivamente, en comparación con la administración de midazolam solo. En un estudio de interacción farmacológica en sujetos sanos, la coadministración de una dosis única de 125 mg de palbociclib con múltiples dosis de rabeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) condiciones de alimentación disminuyó la Cmax del palbociclib en un 41% pero tuvo un impacto limitado en el AUC (13 % de disminución). Dado el reducido efecto sobre el pH gástrico de los antagonistas de los receptores H2 y antiácidos locales en comparación con los inhibidores de la bomba de protones, se espera que el efecto de estas clases de agentes reductores de la acidez sobre la exposición a palbociclib, en condiciones de alimentación, sea mínimo. Los datos de un ensayo de interacción fármaco-fármaco en pacientes con cáncer de mama mostraron que no hubo interacción entre el palbociclib y el letrozol cuando los dos medicamentos se administraron conjuntamente. En las evaluaciones in vitro se observóm que el palbociclib tiene un bajo potencial para inhibir las actividades de los transportadores de fármacos P-glicoproteína (P-gp), proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), transportador de aniones orgánicos (OAT) 1, OAT3, transportador de cationes orgánicos (OCT) 2 y polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP.
	REACCIONES ADVERSAS Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variables, las tasas de reacciones adversas observadas con un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en otras pruebas y no siempre son representativas de las tasas observadas en la práctica clínica. La seguridad del palbociclib (125 mg / día) más letrozol (2,5 mg / día) frente a letrozol solo se evaluó en un estudio. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a palbociclib en 83 de 160 pacientes con cáncer de mama avanzado con ER-positivo, HER2-negativo que recibieron al menos un tratamiento. La duración del tratamiento para el palbociclib fue de 13,8 meses, mientras que la media de la duración del tratamiento del letrozol solo fue de 7,6 meses. Las reducciones de dosis debido a una reacción adversa de cualquier grado ocurrieron en el 36% de los pacientes que recibieron letrozol + palbociclib más. La interrupción permanente debido a una reacción adversa tuvo lugar el (8%) de los pacientes tratados con palbociclib más letrozol y en el 3% pacientes que recibieron letrozol solo. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción de los pacientes que recibieron letrozol + palbociclib incluyen neutropenia (6%), astenia (1%), y la fatiga (1%). Las reacciones adversas más comunes (10%) de cualquier grado, reportadas en pacientes en el grupo palbociclib + letrozol fueron neutropenia, leucopenia, fatiga, anemia, infección de las vías respiratorias, náuseas, estomatitis, alopecia, diarrea, trombocitopenia, disminución del apetito, vómitos, astenia, neuropatía periférica, y epistaxis. Las reacciones adversas graves más frecuentemente en los pacientes tratados con palbociclib + letrozol fueron embolismo pulmonar ( 4%) y diarrea ( 2%). Se observó un aumento en la incidencia de infecciones en el grupo palbociclib + letrozol (55%) en comparación con grupo solo letrozol ( 34%).+ Se han reportado casos de neutropenia febril durante el programa clínico palbociclib: la neutropenia de Grado 3 fue gestionada por reducciones de la dosis y/o retraso de la dosis o suspensión temporal
	PRESENTACION IBRANCE, caps. 75, 100 y 125 mg
	REFERENCIAS Cadoo KA, Gucalp A, Traina TA. Palbociclib: an evidence-based review of its potential in the treatment of breast cancer. Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Aug 4;6:123-33. DiRocco DP, Bisi J, Roberts P, Strum J, Wong KK, Sharpless N, Humphreys BD. CDK4/6 inhibition induces epithelial cell cycle arrest and ameliorates acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2014 Feb 15;306(4):F379-88. Roberts PJ, Bisi JE, Strum JC, Combest AJ, Darr DB, Usary JE, Zamboni WC, Wong KK, Perou CM, Sharpless NE. Multiple roles of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in cancer therapy. J Natl Cancer Inst. 2012 Mar 21;104(6):476-87. Flaherty KT, Lorusso PM, Demichele A, Abramson VG, Courtney R, Randolph SS, Shaik MN, Wilner KD, O'Dwyer PJ, Schwartz GK. Phase I, dose-escalation trial of the oral cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor PD 0332991, administered using a 21-day schedule in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res. 2012 Jan 15;18(2):568-76. Schwartz GK, LoRusso PM, Dickson MA, Randolph SS, Shaik MN, Wilner KD, Courtney R, O'Dwyer PJ.Phase I study of PD 0332991, a cyclin-dependent kinase inhibitor, administered in 3-week cycles (Schedule 2/1). Br J Cancer. 2011 Jun 7;104(12):1862-8. Comstock CE, Augello MA, Goodwin JF, de Leeuw R, Schiewer MJ, Ostrander WF Jr, Burkhart RA, McClendon AK, McCue PA, Trabulsi EJ, Lallas CD, Gomella LG, Centenera MM, Brody JR, Butler LM, Tilley WD, Knudsen KE. Targeting cell cycle and hormone receptor pathways in cancer. Oncogene. 2013 Nov 28;32(48):5481-91.
	Monografía revisada el 17 de abril de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).