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DESCRIPCION La pitavastatina es una nueva estatina utilizada en tratamiento de la hiperlipidemia primaria. Mecanismo de acción: la pitavastatina inhibe de forma competitiva la reductasa de la HMG-CoA, una enzima implicada en la biosíntesis de colesterol en el hígado. Como resultado, la expresión de los receptores LDL, seguida de la absorción de LDL de la sangre al hígado aumentan de manera que el colesterol total en el plasma disminuye. Además, la inhibición sostenida de la síntesis del colesterol en el hígado disminuye los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad. La pitavastatina difiere de otras estatinas en que muestra efectos pleiotrópicos ( no relaciones con sus efectos sobre la síntesis del colesterol) sobre la función endotelial, la inflamación vascular, el estrés oxidativo y la trombosis. Estos efectos farmacológicos hacen que la pitavastatina sea particularmente útil en pacientes con riesgo cardiovascular. Farmacocinética: después de su administración oral, las concentraciones máximas de pitavastatina en plasma se alcanzan aproximadamente a los 60 miutos. La biodisponibilidad absoluta de la pitavastatina es del 51% y su farmacocinética es lineal dentro del rango de 1 a 24 mg. La administración de la pitavastatina con una comida rica en grasas (50%) disminuye en un 43% las concentraciones plasmáticas máximas, pero no afecta a la cantidad total absorbida. La pitavastatina se une extensamente a las proteínas del plasma (> 99%),iprincipalmente a la albúmina y alfa-1 glucoproteína ácida, y el volumen medio de distribución es de aproximadamente 148 L. La fijación de la pitavastatina y / o sus metabolitos con las células de la sangre es mínima. La pitavastatina se metaboliza marginalmente por el CYP2C9 y en menor medida por CYP2C8. El principal metabolito en plasma humano es la lactona que se forma a través de una de tipo éster glucurónido de pitavastatina catalizada por las uridina 5'-difosfato (UDP) glucuronosiltransferasas (UGT1A3 y UGT2B7). Después de la administración de una dosis oral de 32 mg de pitavastatina marcada con 14C, solo se excreta el 15% de la radioacrividad en la orina, mientras que una media del 79% de la dosis se excreta en las heces dentro de los 7 días siguientes. La vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 12 horas. En los ancianos, la Cmax y el AUC de la pitavastatina fueron el 10 y el 30% mayores, respectivamente que en los pacientes más jóvenes. Sin embargo, esto no tuvo ningún efecto sobre la eficacia o la seguridad de Livalo en sujetos de edad avanzada en los estudios clínicos. En pacientes con insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular de 30-59 ml/min/1.73 m2) y la enfermedad renal en etapa terminal que reciben hemodiálisis, el AUC de la pitavastatinas un 102% y un 86% superiores a los de voluntarios sanos, respectivamente, mientras que la Cmax de la pitavastatina es 60 y 40% más alt que los de voluntarios sanos, respectivamente. Los pacientes en hemodiálisis muestran un aumento del 36% de la fracción libre media de pitavastatina en comparación con los voluntarios sanos. La disposición de la pitavastatina se ha comparado en voluntarios sanos y en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática. La relación de la Cmax de la pitavastatina entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B Enfermedad) y voluntarios sanos fue de 2,7. La relación del AUC de la pitavastatina entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada y voluntarios sanos fue de 3,8. La relación de la Cmax de la pitavastatina entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A la enfermedad) y voluntarios sanos fue de 1,3. La relación del AUC de la pitavastatina entre los pacientes con insuficiencia hepática leve y voluntarios sanos fue de 1,6. Pitavastatina t ½ de insuficiencia hepática moderada, insuficiencia hepática leve y sana medias fueron 15, 10, y 8 horas, respectivamente. Toxicidad: en un estudio de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones que recibieron la pitavastatina, a la dosis máxima tolerada de 75 mg/kg/día (exposiciones máximas sistémicas 26 veces la exposición clínica máxima de 4 mg/día) , no se detectaron tumores relacionados con el fármaco. En las ratas tratadas con pitavastatina en dosis de 1, 5, 25 mg/kg/día por sonda gástrica hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores de células foliculares de tiroides con la dosis de 25 mg/kg/día, lo que representa 295 veces exposiciones sistémicas humanas. En un estudio de 26 semanas en ratones transgénicos (Tg rasH2) con dosis de pitavastatina a los 30, 75, y 150 mg/kg /día por sonda oral, no se observaron tumores clínicamente significativos. La pitavastatina no fue mutagénica en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con y sin activación metabólica, en la prueba de micronúcleos después de una sola administración en ratones y de múltiples administraciones en ratas, en la prueba de síntesis no programada de ADN en ratas, y un ensayo Comet en ratones. En el ensayo de aberración cromosómica, se observó clastogenicidaden las dosis más altas probadas, dosis que también suscitaron los altos niveles de citotoxicidad. La pitavastatina no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratas machos y hembras a dosis orales de 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente, a exposiciones sistémicas de 56 y 354 veces la exposición clínica a 4 mg / día en humanos. El tratamiento con pitavastatina en conejos dio lugar a la mortalidad en machos y hembras con las dosis de 1 mg / kg / día (30 veces la exposición clínica sistémica en 4 mg) y la más alta durante un estudio de fertilidad. Aunque no se determinó la causa de la muerte, conejos tenían signos evidentes de toxicidad renal (riñones blanqueados indicativos de una posible isquemia). Las dosis más bajas (15 veces la exposición sistémica humana) no mostraron una toxicidad significativa en machos y hembras. Sin embargo, se observó una disminución de implantaciones, un aumento de las resorciones y una disminución en la viabilidad de los fetos.
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NDICACIONES Y POSOLOGÍA
Administración oral
Los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (tasa de filtración glomerular 30-59 ml/min/1.73 m2 y 15-29 ml/min/1.73 m2 no reciben hemodiálisis, respectivamente), así como los enfermos con la enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis deben recibir una partida dosis de 1 mg pitavastatina una vez al día y una dosis máxima es 2 mg una vez al día Las dosis de pitavastatina superiores a 4 mg una vez al día se asociaron con un mayor riesgo de miopatía grave en los ensayos clínicos previos a la comercialización. Los efectos de la pitavastina en la morbilidad y mortalidad cardiovascular no se han determinado.e La pitavastatina no ha sido estudiada en las dislipidemias Fredrickson tipo I, III, V.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La pitavastatina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquier componente de su formulación. Se han reportado casos de miopatía y rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la pitavastatina. Estos riesgos pueden ocurrir en cualquier nivel de dosis, pero aumentan de una manera dependiente de la dosis. La pitavastatina debe prescribirse con precaución en pacientes con factores predisponentes para la miopatía. Estos factores incluyen la edad avanzada (> 65 años), insuficiencia renal e hipotiroidismos tratado inadecuadamente. El riesgo de miopatía también se puede aumentar con la administración concomitante de los fibratos o con dosis hipolipemiantes de niacina. La pitavastina debe dministrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes de edad avanzada, o cuando se utilizan concomitantemente con fibratos o niacina. El tratamiento con pitavastina debe interrumpirse si se producen niveles marcadamente elevados de creatina quinasa (CK) o se diagnostica o sospecha miopatía. También debe interrumpirse temporalmente el tratamiento con pitavastina en cualquier paciente con una enfermedad grave aguda sugestiva de miopatía o predisponente al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis (por ejemplo, sepsis, hipotensión, deshidratación, cirugía mayor, traumatismo, metabólica severa, endocrino, y trastornos de los electrolitos, o convulsiones no controladas). Todos los pacientes deben ser advertidos de que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad, o debilidad, especialmente si son acompañados por malestar o fiebre.
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La pitavastatina se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, la pìtavastatina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Además, no hay ningún beneficio evidente para la terapia durante el embarazo, y la seguridad en mujeres embarazadas no se ha establecido. Si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser instruido del riesgo potencial para el feto y la falta de beneficio clínico conocido con el uso continuo durante el embarazo. Las madres lactantes. Los estudios en animales han demostrado que Livalo pasa a la leche materna. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tienen el potencial de causar reacciones adversas graves en los lactantes, la pitavastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, está contraindicada en mujeres embarazadas o lactantes.
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INTERACCIONES Si la eritromicina se administra concomitantemente con la pitavastatina, debido a que antibiotico inbibe el aclaramiento de la estatina, las dosis de esta no deben ser mayores de 1 mg una vez al día. Igualmente, la rifampicina aumenta significativamente la exposición a la pitavastatina. En pacientes que toman rifampicina, no debe ser superada la de 2 mg pitavastatina una vez al día. Debido a un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis cuando los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se coadministran con gemfibrozilo, la administración concomitante de pitavastatina con gemfibrozilo debe ser evitada. Esta observación es válida igualmente para otros fibratos. El riesgo de efectos musculares puede incrementarse cuando se utiliza en combinación la pitavastina con niacina. La pitavastatina no ha mostrado ninguna interacción farmacocinética significativa con R-y S-warfarina. Tampoco se ha observado ningún efecto significativo en el tiempo de protrombina (PT) y el índice internacional normalizado (INR) cuando se administra a pacientes que reciben tratamiento crónico con warfarina. Sin embargo, los pacientes que reciban warfarina deben tener su PT y el INR monitorizados cuando se añada pitavastatina a su terapia.
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El zumo de pomelo puede ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de pitavastatina. | |||||||||||||||||||||||||||||||
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El consumo de levadura de arroz (Monascus purpureus) debe ser evitado en los pacientes tratados con pitavastina por poderse acentuar los efectos musculares.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas producidas por la pitavastatina se han determinado a partir de los datos recogidos de 4.798 pacientes que participaron en 10 ensayos clínicos controlados y 4 estudios de extensión de etiqueta abierta. tratados con dosis de 1 a 4 mg durante un año aproximadamente. Las reacciones adversas notificadas en > 2% de los pacientes en los estudios clínicos controlados, con una intensidad mayor o igual a placebo se muestran en la Tabla 1. Estos estudios tuvieron duración de tratamiento de hasta 12 semanas.
Los siguientes anomalías de laboratorio también se han reportado: fosfoquinasa de creatina elevada, transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, y la glucosa. En estudios clínicos controlados y sus extensiones, el 3,9% (1 mg de pitavastina), el 3,3% (2 mg) y 3,7% (4 mg) de los pacientes tratados con pitavastatina se interrumpieron debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción del tratamiento fueron: creatina osfoquinasa elevada (0,6% en 4 mg) y mialgia (0,5% en 4 mg). Se han descrito reacciones de hipersensibilidad como rash, prurito y urticaria Independientemente de la evaluación de causalidad, se incluyen los siguientes efectos reportados después de la comercialización de la pitastatina: malestar abdominal, dolor abdominal, dispepsia, náuseas, astenia, fatiga, malestar, hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática fatal y no fatal, mareos, hipoestesia, insomnio, depresión, enfermedad pulmonar intersticial, disfunción eréctil y los espasmos musculares. También ha habido informes raros post-comercializaciónde deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de memoria, falta de memoria, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociado con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han reportado para todas las estatinas. Estos efectos suelen ser poco serio, y reversibles con la suspensión de estatinas, con tiempos variables para la aparición de los síntomas (desde 1 día a un año) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
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PRESENTACIONES LIVALO, comp de 1, 2 y 4 mg
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 10 de septiembre de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento adyuvante a la dieta para reducir el colesterol total elevado
(TC), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína
B (Apo B), triglicéridos (TG), y para aumentar el HDL-C en adultos
los pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta.