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DESCRIPCION La asociación de pioglitazona y metformina (P+M) se utiliza en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2, no controlada previamente con metformina sola. Mecanismo
de acción: la asociación pioglitazona + metformina
combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción
diferentes para mejorar el control glucémico en pacientes con
diabetes tipo 2: el clorhidrato de pioglitazona, un miembro de la clase
de las tiazolidindionas y el clorhidrato de metformina, un miembro de
la clase de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes sensibilizadores
a la insulina que actúan principalmente mediante la mejora de
la utilización periférica de glucosa, mientras que las
biguanidas actúan disminuyendo la producción de glucosa
hepática endógena.
La pioglitazona depende de la presencia de insulina para su mecanismo de acción. La pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado, resultando en una mayor eliminación de la glucosa dependiente de insulina y una disminución de la producción de glucosa hepática. A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no estimula la secreción de insulina. La pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo para el receptor activado por la proliferación de los peroxisomas gamma (PPARg). Los receptores PPARg se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, tales como tejido adiposo, músculo esquelético, e hígado. La activación de los receptores PPARg nucleares modulan la transcripción de un número de genes de respuesta de insulina implicados en el control de la glucosa y el metabolismo lipídico. En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y las características de los estados resistentes a la insulina tales como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por pioglitazona consisten en una mayor capacidad de respuesta de los tejidos dependientes de la insulina y se observan en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. Dado que la pioglitazona
aumenta los efectos de la insulina circulante (por la disminución
de resistencia a la insulina), no reduce los niveles de glucosa en
sangre en los modelos animales que carecen de insulina endógena. El clorhidrato de metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, con reducción de la glucosa basal postprandial en plasma. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación de glucosa periférica y la utilización. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes tipo 2 ni en sujetos normales Farmacocinética: en los estudios de bioequivalencia de la asociación P+M 15 mg/500 mg y P+M 15 mg/850 mg, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de tanto la pioglitazona y como de la metformina después de una sola dosis del comprimido de combinación son equivalentes a un comprimido de pioglitazona de 5 mg administrados de forma concomitante con un comprimido de metformina (500 mg o 850 mg respectivamente) en ayunas en sujetos sanos. La administración de P+M 15 mg/850 mg con alimentos, no se altera la exposición global de pioglitazona. En el caso de la metformina no hubo ningún cambio en el AUC, pero la concentración sérica máxima de metformina se redujo en 28% cuando se administra con alimentos. Se observó un retraso de tiempo hasta alcanzar la concentración sérica de ambos componentes (1,9 horas para la pioglitazona y 0,8 horas para la metformina) en condiciones de alimentación. Estos cambios no tienen una significancia clínicamente significativa.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
La combinación de una tiazolidinediona y la metformina está indicada como adyuvante de la dieta y del ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que ya están tratados con una tiazolidinediona o metformina solas y que tienen un control glucémico inadecuado en una tiazolidinediona sola o metformina sola. Administración oral Adultos: la dosis de la asociación pioglitazona + metformina (P+M) en la diabetes de tipo 2 debe ser individualizada sobre la base de la eficacia y tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 45 mg de pioglitazona y metformina de 2550 mg La selección de la dosis inicial de la asociación P+M debe basarse en el régimen previo del paciente bajo pioglitazona y / o metformina. Después de la iniciación de P+M o con aumento de la dosis, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente por eventos adversos relacionados con la retención de líquidos. La asociación P+M se debe dar en dosis diarias divididas con las comidas para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina. a) Dosis
inicial para pacientes adecuadamente controlados con la monoterapia
con metformina: iniciar con P+M 15 mg/500 mg o 15 mg/850 mg una o dos
veces al día, ajustando gradualmente la dosis después
de evaluar la adecuación de terapéutica respuesta. b) Dosis inicial para los pacientes que responden inicialmente a la monoterapia con pioglitazona y requieren un control glucémico adicional: la asociaón P+M se puede iniciar con 15 mg/500 mg dos veces al día o 15 mg/850 mg una vez al día, ajustando gradualmente la dosis después de evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica. c) En los pacientes que siguen un tratamiento combinado con metformina (500 mg dos veces al día o 850 mg al día) y pioglitazona en con comprimidos separados, la asociación P+M, puede iniciarse con cualquiera de las dpsis 15 mg/500 mg o 15 mg/850 mg en función de la dosis de pioglitazona y metformina que ya estuvieran tomando. No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y eficacia de la P+M en pacientes previamente tratados con otros agentes hipoglucemiantes orales. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y seguimiento adecuado como pueden ocurrir cambios en el control glucémico. Se debe dar el tiempo suficiente para evaluar la adecuación de la respuesta terapéutica. Idealmente, la respuesta al tratamiento se debe evaluar el uso de la hemoglobina glicosilada (que es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que solo la glucosa en ayunas. La hemoglobina glicosilada refleja la glucemia en los últimos dos a tres meses. Se recomienda que los pacientes sean tratados con P+M durante un periodo de tiempo adecuado para evaluar el cambio en la hemoglobina glicosilada (8-12 semanas) a menos que el control glucémico medido por la glucosa en ayunas se deteriore. La asociación P+M no está recomendada para uso durante el embarazo o para el uso en pacientes pediátricos. La dosificación inicial y de mantenimiento de P+M deben ser conservadores en pacientes con edad avanzada, debido a la posible disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de la dosis debe basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, los pacientes ancianos, debilitados y desnutridos no deben ser tratados con la dosis máxima de P+M. La monitorización de la función renal es necesaria para ayudar en la prevención de la acidosis láctica asociada a la metformina, en particular en los ancianos.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La asociación P+M está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la pioglitazona, metformina o cualquier otro componente de la formulación Tambien está contraindicado P+M en casos de acidosis aguda o acidosis metabólica crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina. Las tiazolidindionas, incluyendo pioglitazona, que es un componente de la asociación P+M, causan o agravan la insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes. Después de la iniciación de un tratamiento con P+M y después de aumentar la dosis, se deben observar a los pacientes cuidadosamente para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (incluyendo, aumento rápido y excesivo de peso, disnea y/o edema). Si estos signos y síntomas aparecen, la insuficiencia cardiaca debe ser manejada de acuerdo con las normas actuales del manejo de esta condición. Por otra parte, debe considerarse la interrupción o la reducción de la dosis de P+M. El tratamiento con la asociación P+M está contraindicado pacientes con insuficiencia cardíaca con NYHA Clase III o IV está contraindicado. Adicionalmente,
la asociación P+M no se debe utilizar en la enfermedad o disfunción
renal (por ejemplo, si los niveles de creatinina en suero > 1,5 mg/dl
en hombres y > 1,4 mg/dl en mujeres, o con un aclaramiento de creatinina
anormal, que también puede ser el resultado de condiciones tales
como colapso cardiovascular (shock), infarto de miocardio agudo, y septicemia.
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INTERACCIONES Pioglitazona: En los estudios de interacción fármaco-fármaco in vivo ha sugerido que la pioglitazona puede ser un inductor débil de los sustratos de la isoforma 3A4 del CYP450. Un inhibidor de la enzima de CYP2C8 (como el gemfibrozil) puede aumentar significativamente el AUC de la pioglitazona y un inductor enzimático de CYP2C8 (como rifampicina) puede disminuirlo significativamente. Por lo tanto, si se inicia o se detiene durante el tratamiento con pioglitazona un inhibidor o inductor de la CYP2C8, pueden ser necesarios cambios en el tratamiento de la diabetes con base en la respuesta clínica Metformina: Furosemida: en un estudio de interacción fármaco-metformina, la furosemida en dosis única en sujetos sanos se observó que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmax un 22% y el AUC un 15% de la metformina sin cambios significativos en el aclaramiento renal de metformina. Cuando se administra con metformina, la Cmax y el AUC de la furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se administra sola y la semi-vida media terminal se reduce en un 32%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de furosemida. No se dispone de información acerca de la interacción entre la metformina y la furosemida cuando se co-administran crónicamente. Nifedipina: en un estudio de interacción fármaco-metformina/nifedipina en voluntarios sanos normales se demostró que la coadministración de nifedipina aumentó Cmáx y el AUC en un 20% y 9% de la metformina en plasma, respectivamente, y se incrementó la cantidad excretada en la orina. La Tmax y la vida media no se vieron afectados. La nifedipina parece mejorar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina. Fármacos catiónicos: los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal tienen teóricamente un potencial para la interacción con la metformina compitiendo por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Esta interacción entre la metformina y la cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos normales con un aumento del 60% en el plasma del pico de metformina pico y lun aumento del AUC del 40% en el plasma. La metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de cimetidina. Aunque tales interacciones siguen siendo teóricas se recomienda la vigilancia cuidadosa de los pacientes y ajustar la dosis de P+M en pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan a través del sistema de secreción tubular renal proximal. Otros: Ciertos fármacos que tienden a producir hiperglucemia, pueden conducir a la pérdida del control de la glucemia. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, los corticosteroides, las fenotiazinas, los productos tiroideos, los estrógenos, los anticonceptivos orales, la fenitoína, el ácido nicotínico, los simpaticomiméticos, los fármacos bloqueantes del canal de calcio, y la isoniazida. Cuando estos medicamentos se administran a un paciente que este recibiendo P+M el paciente debe ser observado de cerca para mantener un control glucémico adecuado. En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol y de metformina e ibuprofeno no se vieron afectadas cuando se coadministraron ambos farmacos en de dosis únicas.
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REACCIONES
ADVERSAS Los eventos adversos más comunes reportados en al menos un 5% de los pacientes en el ensayo clínico controlado con placebo de 16 semanas con pioglitazona 30 mg más metformina fueron infección del tracto respiratorio superior (15,6% y 15,5%), diarrea (6,3% y 4,8 %), edema combinado/edema periférico (2,5% y 6,0%) y dolor de cabeza (1,9% y 6,0%). La incidencia y tipo de eventos adversos informados en al menos un 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento combinado a partir del estudio de 24 semanas que comparaba pioglitazona 30 mg más metformina y pioglitazona 45 mg más metformina se muestran en la tabla
La mayoría de los eventos adversos clínicos fueron similares entre los grupos tratados con pioglitazona en combinación con metformina y los tratados con monoterapia con pioglitazona. Otras reacciones adversas notificadas en al menos un 5% de los pacientes en los ensayos clínicos controlados con placebo y pioglitazona en monoterapia incluyen mialgia (2,7% y 5,4%), alteraciones dentales (2,3% y 5,3%), diabetes mellitus agravado (8,1% y 5,1%) y faringitis (0,8% y 5,1%), respectivamente. Se ha descrito anemia se informó en < 2% de los pacientes tratados con pioglitazona y metformina y en los estudios con la pioglitazona en monoterapia, se ha observado edema un 4,8% (con dosis de 7,5 mg a 45 mg) de los pacientes tratados con pioglitazona frente al 1,2% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de estos eventos se consideraron leves o moderados en intensidad Anormalidades
de laboratorio: En los ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó en aproximadamente el 7% de los pacientes una disminución de los niveles previamente normales de vitamina B12 en suero, sin manifestaciones clínicas. Tal disminución, es posiblemente debida a la interferencia con la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco-B12. Sin embargo, muy rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la discontinuación de metformina o suplementos de vitamina B1 Niveles séricos de transaminasas: Durante todos los estudios clínicos 14 de 4780 (0,30%) pacientes tratados con pioglitazona tuvieron valores de ALT > 3 veces el límite superior de lo normal durante el tratamiento. Todos los pacientes con valores de seguimiento tuvieron elevaciones reversibles de la ALT. En la población de pacientes tratados con pioglitazona, los valores medios de la bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina y GGT se redujeron en la última visita en comparación con la línea base. Menos del 0,9% de los pacientes tratados con pioglitazona, se retiraron de los ensayos clínicos debido a las pruebas de función hepática anormales. Los niveles de CPK: Durante las pruebas de laboratorio necesarias en los ensayos clínicos con pioglitazona, se observaron elevaciones esporádicas y transitorias en los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK). Una elevación aislada de más de 10 veces el límite superior de la normalidad se observó en 9 pacientes (valores de 2150 a 11.400 UI / L). Estas elevaciones se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. Se desconoce la relación de estos hechos con el tratamiento con pioglitazona.
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PRESENTACIONES Actoplus MET: 15 mg pioglitazona + 500 mg metformina (15 mg/500 mg) ; 15 mg de pioglitazona + 850 mg DE metformina clorhidrato (15 mg/850 mg)
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 17 de Junio de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de la diabetes tipo 2: