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DESCRIPCION El paclitaxel
pertenece a una clase de agentes quimioterapeúticos llamados taxanos.
Fue aislado de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia,
y muestra una actividad antitumoral frente a diversos tipos de tumores. El
paclitaxel se utiliza para tratar a muchos tipos de cáncer incluyendo,
cáncer de mama, cánceres cervicales, endometriales, ováricos,
del pulmón, de la vejiga, de la cabeza y del cuello, sarcoma de Kaposi,
y leucemia. Farmacocinética: después de la administración intravenosa de paclitaxel, las concentraciones plasmáticas del fármaco se reducen de forma bifásica. El rápido declive inicial representa la distribución al compartimento periférico y la eliminación del fármaco. La fase posterior se debe, en parte, a un flujo de salida relativamente lenta de paclitaxel desde el compartimento periférico. Los parámetros farmacocinéticos de paclitaxel después de infusiones 3 y 24 horas de dosis de 135 y 175 mg/m2 se determinaron en un estudio de fase 3 aleatorizado en pacientes con cáncer de ovario y se resumen en la siguiente tabla.
La farmacocinética de paclitaxel también se ha evaluado en pacientes adultos con cáncer que recibieron dosis únicas de 15 a 135 mg/m2 en infusiones de 1-hora (n = 15), de 30 a 275 mg / m2 dada en r infusiones de 6 horas (n = 36 ), y de 200 a 275 mg / m2 administrada por medio de infusiones de 24 horas (n = 54). Los valores para CLT y el volumen de distribución fueron consistentes con los hallazgos en el estudio anterior. El paclitaxel se une extensamente a las proteínas del plasma (89-98%). La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectó a la unión del paclitaxel a las proteínas. Después de la administración intravenosa de dosis de 15-275 mg/m2 de paclitaxel como infusiones de 1, 6 ó 24 horas, los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado varió entre el 1,3% a 12,6% de la dosis, lo que indica que el aclaramiento renal no es muy extenso. En 5 pacientes a los que se administróo una dosis de 225 o 250 mg/m2 de paclitaxel radiomarcado en forma de una infusión de 3 horas, una media del 71% de la radiactividad se excretó en las heces en 120 horas, y el 14% se recuperó en la orina. La recuperación total de radioactividad varió de 56% a 101% de la dosis. El paclitaxel como tal representó un 5% de la radiactividad administrada que se recuperó en las heces, mientras que los metabolitos, principalmente el 6a-hidroxipaclitaxel, representaron el resto de la radioactividad. En estudios in vitro con microsomas de hígado y rodajas de tejido humano se observó que el paclitaxel se metaboliza principalmente a 6a-hidroxipaclitaxel por la isoenzima CYP2C8 del citocromo P450 y a 2 metabolitos menores, 3'-p-hidroxipaclitaxel y 6a, 3'-p-dihidroxipaclitaxel por la isoenzima CYP3A4. In vitro, el metabolismo de paclitaxel a 6a-hidroxipaclitaxel fue inhibido por una serie de agentes (ketoconazol, verapamilo, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, tenipósido, etopósido y vincristina), pero las concentraciones utilizadas fueron mayores que las que se detectan después de dosis terapéuticas normales. La testosterona, el estradiol, el , ácido retinoico, y la quercetina, inhibidores específicos de la CYP2C8, también inhiben la formación de 6a-hidroxipaclitaxel in vitro. La farmacocinética de paclitaxel también se pueden alterar in vivo como resultado de las interacciones con los compuestos que son sustratos, inductores, o inhibidores de CYP2C8 y / o CYP3A4. Toxicidad: no se ha estudiado el potencial carcinogénico del paclitaxel. No obstante, debido a su mecanismo de acción farmacodinámico, el paclitaxel es un agente potencialmente carcinogénico y genotóxico a las dosis clínicas. El paclitaxel ha demostrado ser clastogénico in vitro (induce aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo y también genotóxico in vivo (test de micronúcleos en ratones).
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INDICACIONES Y POSOLOGIA. Antes de la administración de paclitaxel, el paciente deberá recibir un tratamiento que incluya corticoides (8-20 mg dexametasona o equivalente en los tumores de Kaposi y 20 mg en el resto de tumores, administrados por vía oral 12 y 6 h antes de paclitaxel o por vía i.v. 30-60 minutos antes), antihistamínicos (50 mg difenhidramina ó 10 mg clorfeniramina i.v. o equivalente 30-60 minutos antes) y antagonistas H2 (300 mg cimetidina ó 50 mg ranitidina i.v. 30-60 minutos antes)
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
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Administración intravenosa:
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Administración intravenosa:
En todos estos casos si el paciente presenta neutropenia o trombocitopenia grave, se retrasará el siguiente ciclo hasta que los niveles de neutrófilos sean superiores a 1.500/mm3 y las plaquetas superiores a 100.000/mm3.
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En el caso de que aparezca neutropenia grave (neutrófilos < 500/mm3) durante una semana o más o neuropatía periférica severa durante un ciclo, se reducirá la dosis de paclitaxel de los siguientes ciclos un 20% (carcinoma de ovario avanzado y de pulmón no microcítico) ó un 25% (carcinomas metastásicos de ovario y mama). En el caso de que aparezca mucositis de al menos grado 2, se reducirá la dosis de paclitaxel en los siguientes ciclos al menos un 25%.
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La seguridad y eficacia del paclitaxel no ha sido evaluada en niños y adolescentes menores de 18 años.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El paclitaxel está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al fármaco o a otros medicamentos formulados en Cremophor® EL (aceite de ricino polioxietilado). El paclitaxel no debe utilizarse en pacientes con tumores sólidos que tengan un recuento basal de neutrófilos de < 1.500 células mm3 o en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA con un recuento basal de neutrófilos < 1.000 células/mm3. El paclitaxel debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. El manejo adecuado de las complicaciones sólo es posible cuando los servicios de diagnóstico y tratamiento adecuados están disponibles.
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Los datos sobre
el uso de paclitaxel en mujer es embarazadas son muy limitados. Se sospecha
que el paclitaxel produce defectos congénitos graves cuando se administra
durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad
en la reproducción. No debe utilizarse el paclitaxel durante el embarazo,
ni tampoco en mujeres en edad fértil que no empleen métodos
anticonceptivos efectivos. Los pacientes deberían informarse sobre la conservación de su esperma antes de comenzar el tratamiento, ya que existe la posibilidad de que la terapia con paclitaxel cause una infertilidad irreversible.
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INTERACCIONES El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina. En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino. Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad de paclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando se administró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcada mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel. Los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo de alteraciones renales comparado al riesgo producido por la administración de cisplatino como agente único en los cánceres ginecológicos. La eliminación de la doxorubicina y sus metabolitos activos puede disminuir cuando la doxorrubicina y el paclitaxel se administran en un corto intervalo de tiempo entre ellos. Para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina. El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C8 y CYP3A4. La principal ruta metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6-hidroxipaclitaxel mediado por CYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis. Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otros sustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar conjuntamente paclitaxel fármacos que inhiban (p.e. eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo) o induzcan (p.e. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) así las isoenzimas CYP2C8 o CYP3A4. El aclaramiento del paclitaxel en el organismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no en presencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otros inhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser par ticularmente prudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores de la proteasa.
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REACCIONES ADVERSAS El efecto adverso más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante > 7 días. Se detectótrombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, nadir < 50.000/mm3 en el recuento de plaquetas. Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina. La neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y grave con la dosis de 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% grave) que con 135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% grave) cuando se combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con cancer de pulmón no microcítico, y pacientes con carcinoma de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguido de cisplatino, hubo un incremento aparente en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas derivadas da la administración de otras terapias anteriores, no constituye una contraindicación para el tratamiento con Paclitaxel. En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave. En dos de los pacientes (<1%) tratados con paclitaxel se presentó una reacción de hipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora o urticaria generalizada). En 34% de los pacientes (17% de todos los ciclos) se presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel. Durante la administración intravenosa pueden aparecer reacciones en el lugar de la inyección ocasionando edema localizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación. Las reacciones adversas descritas por órganos y por frecuencias son
No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de paclitaxel. Las complicaciones que pueden aparecer en caso de sobredosis son supresión de la médula ósea, neurotoxidad periférica y mucositis.
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PRESENTACIONES Paclitaxel STADA 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG TAXOL, 6 mg/ml, Bristol-Meyers-Squibb
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 7 de septiembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Carcinoma avanzado de ovario: