DESCRIPCION

La prucaloprida es un agonista selectivo de alta afinidad del receptor de serotonina (5-HT4), lo cual puede explicar sus efectos procinéticos. Se utiliza en el tratamiento sintomático del estreñimiento crónico en mujeres en las cuales los laxantes usuales no proporcionan un alivio adecuado.

Mecanismo de acción: La prucaloprida es una dihidrobenzofurancarboxamida con actividades procinéticas gastrointestinales. La prucaloprida es un agonista selectivo de alta afinidad del receptor de serotonina (5-HT4), lo cual puede explicar sus efectos procinéticos. In vitro, se ha detectado afinidad por otros receptores solo a concentraciones al menos 150 veces superiores a las concentraciones que exceden su afinidad por el receptor 5-HT4. En ratas, la prucaloprida administrada in vivo, a dosis superiores a 5 mg/kg (igual o superior a 30-70 veces la exposición clínica), indujo hiperprolactinemia causada por una acción
antagonista a nivel del receptor D2. En perros, la prucaloprida altera los patrones de motilidad del colon a través de la estimulación del receptor de serotonina 5-HT4: estimula la motilidad colónica proximal, potencia la motilidad gastroduodenal y acelera el vaciado gástrico lento.

Además, la prucaloprida induce contracciones peristálticas gigantes. Estas equivalen a movimientos de masa colónica en el humano y proporcionan la fuerza propulsora principal para la defecación. En perros, los efectos observados en el tracto digestivo son sensibles al bloqueo con antagonistas selectivos del receptor 5-HT4, poniendo de manifiesto que los efectos observados se ejercen por medio de la acción selectiva sobre los receptores 5-HT4.

Farmacocinética: después de una dosis oral de 2 mg, la prucaloprida se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-3 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es > 90%. La ingesta concomitante de alimentos no afecta a la biodisponibilidad de la prucaloprida. Con el tratamiento diario de 2 mg de prucaloprida, las concentraciones plasmaticas en estado estacionario fluctuan entre 2,5 ng/ml y 7 ng/ml. La farmacocinética de la prucaloprida es lineal dentro del rango de dosis de 1 a 20 mg.

La prucaloprida se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución una vez alcanzado el estado estacionario (Vdss) de 567 litros. La unión a proteínas plasmáticas de la prucaloprida es de aproximadamente un 30%.

La mayor parte de la prucaloprida no se metaboliza. Después de la administración de prucaloprida marcada con 14C, el 85% de la radioactividad se recuperó en las heces. El metabolito principal , formado por O-desmetilación y oxidación de la función alcohólica resultante a un ácido carboxílico, supuso menos del 4% de la dosis.

Una gran proporción del principio activo es excretado de forma inalterada (aproximadamente el 60% de la dosis administrada en orina y al menos el 6% en heces). El aclaramiento plasmático promedio de la prucaloprida es de 317 ml/min. Su semivida terminal es de aproximadamente un dia. El estado estacionario se alcanza a los 3-4 dias.

Tras la administracion de una dosis unica diaria de 1 mg, las concentraciones plasmaticas pico y el AUC de la prucaloprida en sujetos de edad avanzada fueron un 26% y un 28% mas elevadas que en los adultos jóvenes.

En comparación con los sujetos que presentan una funcion renal normal, las concentraciones plasmáticas de la prucaloprida despues de una dosis única de 2 mg fueron de media un 25% y un 51% mas elevadas en los sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina : 50-79 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 25-49 ml/min), respectivamente. En los sujetos con insuficiencia renal avanzada (aclaramiento de creatinina. 24 ml/min), las concentraciones plasmáticas fueron 2,3 veces superiores a las concen-traciones en los sujetos sanos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Estreñimiento crónico en mujeres en las cuales los laxantes usuales no proporcionan un alivio adecuado:

Administración oral:

• Mujeres adultas: : 2 mg una vez al día.
• Varones: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la prucaloprida en varones
• Pacientes de edad avanzada ( > 65 años): Comenzar con 1 mg una vez al día y, en caso necesario, la dosis puede aumentarse a 2 mg una vez al día.
• Niños y adolescentes: No se recomienda la administración de prucaloprida en niños y adolescentes menores de 18 años

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis en pacientes con insuficiencia renal avanzada es de 1 mg una vez al día No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase
C) comienzan con 1 mg una vez al día que puede aumentarse a 2 mg en caso necesario para mejorar la
eficacia y si se tolera bien la dosis de 1 mg-No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Debido al mecanismo de acción específico de la prucaloprida (estimulación de la motilidad propulsora), no se espera que dosis diarias superiores a 2 mg proporcionen una mayor eficacia.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La prucaloprida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación (p. ej: lactosa)

También está contraindicada en casos de perforación u obstrucción intestinal debida a un trastorno estructural o funcional de la pared intestinal, íleo obstructivo, y trastornos inflamatorios graves del tracto intestinal, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y megarrecto/megacolon tóxico.
La prucaloprida se excreta principalmente por los riñones, por lo que se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Esta totalmente contraindicada en la insuficiencia renal que requiere diálisis.

Se debe tener precaución al prescribir prucaloprida a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) ya que los datos son limitados.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la prucaloprida en pacientes con enfermedad concomitante grave o clínicamente inestable (por ej.: enfermedad cardiovascular o pulmonar, trastornos neurológicos o psiquiátricos, cáncer o SIDA y otros trastornos endocrinos. En particular en los pacientes con antecedentes de arritmias o enfermedad isquémica cardiovascular deben extremarse las precauciones. Otros procinéticos (pej. cisaprida) , producen un aumento del intervalo QT que puede derivar en arritmias ventriculares, que no puede descartarse en el caso de la prucaloprida aunque de momento no se han observado tales efectos.

Se desconocen la seguridad y la eficacia de la prucaloprida en los varones. Por lo tanto, no se recomenda este fármaco en pacientes de sexo masculino.

La prucaloprida se clasifica dentro de la categoria C de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Sin embargo, los hallazgos en los animales no siempre son predictivos de lo que puede ocurrir en el hombre. En los ensayos clínicos realizados se han observado casos de aborto espontáneo, aunque se desconoce la relación de causalidad con la prucaloprida en presencia de otros factores de riesgo. No se recomienda la utilización de prucaloprida durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con prucaloprida.

La prucaloprida se excreta en la leche materna. Al no disponer de datos en humanos, no se recomienda el uso de la prucaloprida durante la lactancia.

INTERACCIONES

Debido a su escasa metabolización la prucaloprida no interacciona con las isoenzimas del citocromo P450 a las concentraciones clinicamente relevantes.

Aunque la prucaloprida puede comportarse como un sustrato débil de la P-glicoproteína (P-gp), no es
un inhibidor de la P-gp a concentraciones clínicamente relevantes.

Durante la coadministración de prucaloprida, se encontró un aumento del 30% en las concentraciones
plasmáticas de la eritromicina. El mecanismo de interacción no está dilucidado.

La prucaloprida no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de la warfarina, la
digoxina, el alcohol, la paroxetina y anticonceptivos orales.

El ketoconazol (200 mg 2 veces al día), un potente inhibidor de CYP3A4 y de P-gp, aumentó la
exposición sistémica a la prucaloprida en aproximadamente un 40%. Este efecto es demasiado
pequeño para ser clínicamente relevante. Pueden esperarse interacciones de magnitud similar con otros
inhibidores potentes de la P-gp tales como el verapamilo, la ciclosporina A y la quinidina.

Las reacciones adversas producidas por la prucaloprida se han identificado a partir de los datos obtenidos en unos 2700 pacientes.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia asociadas al tratamiento con prucaloprida son la cefalea y los sintomas gastrointestinales (dolor abdominal, nauseas o diarrea) ocurriendo cada una de ellas en aproximadamente un 20% de los pacientes. Las reacciones adversas ocurren principalmente al inicio del tratamiento y suelen desaparecer al cabo de pocos diascontinuando con el tratamiento.

Las reacciones adversas se enumeran seguidamente por sistemas y frecuencias:

• Trastornos del metabolismo y de la nutricion: poco frecuentes: anorexia
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes: mareos; poco frecuentes: temblor
• Trastornos cardíacos:poco frecuentes: palpitaciones
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: nauseas, diarrea, dolor abdominal; frecuentes: vomitos, dispepsia, hemorragia rectal, flatulencia, ruidos intestinales anormales
• Trastornos renales y urinarios: frecuentes: polaquiuria
• Trastornos generales: frecuentes: fatiga; poco frecuentes: fiebre, malestar general

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con prucaloprida ocurrieron con una frecuencia similar a la observada con el placebo, a excepcion de las nauseas y la diarrea que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento con la prucaloprida)

Se notificaron palpitaciones en el 0,7% de los pacientes con placebo, en el 1,0% de los pacientes que recibieron 1 mg de prucaloprida, en el 0,7% en los pacientes que recibieron 2 mg de prucaloprida y en el 1,9% de los pacientes que recibieron 4 mg de prucaloprida. La mayoria de los pacientes continuo el tratamiento con prucaloprida.

PRESENTACION

RESOLOR, comp 1 y 2 mg. SHIRE FARMACEUTICA IBERICA

REFERENCIAS

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