DESCRIPCION

La pentamidina (en forma de isetionato) es un agente antiprotozoario y antifúngico de la clase de las diamidinas aromáticas. Es estructuralmente y farmacológicamente similar a la estilbamidina. La pentamidina fue descubierto en Inglaterra y ha sido utilizado desde 1941. Antes de la epidemia del SIDA, la pentamidina se utilizaba sólo para el tratamiento de la tripanosomiasis (enfermedad del sueño africana) y la leishmaniasis. En los últimos años, la pentamidina se ha convertido en un agente terapéutico importante para la neumonía por Pneumocystis carinii.

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción de la pentamidina no se conoce claramente y puede variar, dependiendo del organismo que está siendo tratado. La pentamidina puede interferir con la incorporación de nucleótidos en el ADN y el ARN. También puede inhibir la fosforilación oxidativa y la biosíntesis de ADN, ARN, proteínas y fosfolípidos. Por último, la pentamidina puede tener acciones antagonistas de los folatos, ya que otros agentes que son eficaces contra Pneumocystis (por ejemplo, TMP-SMX, pirimetamina, y trimetrexato) también son antagonistas del folato.

Farmacocinética: La pentamidina se absorbe pobremente en el tracto gastrointestinal y se debe administrar parenteralmente o por inhalación para que sea eficaz. Después de una sola dosis de 4 mg/kg IV o IM de pentamidina, las concentraciones máximas en plasma variaron de 0.2 mg /ml a los 40 minutos después de la dosis IM y 0.6 mg/ml después de la finalización de la infusión IV. Las concentraciones pico en el estado estable después de dosis repetidas 3 mg/kg/día alcanzan 0.5 mg/ml.

La absorción sistémica de pentamidina inhalada es mínima. Después de una dosis nebulizada de 4 mg/kg, las concentraciones séricas de pentamidina fueron de menos de 20 ng/ml.

Después de dosis parenterales de pentamidina, el fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos corporales. Las concentraciones más altas se encuentran en el hígado, seguido por los riñones, las glándulas suprarrenales, el bazo, los pulmones y el páncreas. No se produce una acumulación adicional en el tejido pulmonar más allá de la primera semana de la terapia IV/IM.

La pentamidina muestra una tiene mala penetración en el SNC. La pentamidina se detecta en el tejido cerebral aproximadamente 30 días después del inicio de la terapia.

El volumen de distribución en estado estacionario es de 3-32 L/kg. La unión a proteínas es de aproximadamente 69%.

La distribución de pentamidina inhalada es variable y su distribución en los pulmones es más uniforme cuando el paciente está en posición supina durante la inhalación. El tipo de nebulizador utilizado tiene un impacto significativo en el tamaño de partícula y la eficiencia de la nebulización, lo que a su vez afecta a la deposición del fármaco. La pentamidina en aerosol produce unas concentraciones en los pulmones que son 10-100 veces las producidas por la misma dosis de pentamidina IV. Sin embargo, la distribución en todo el pulmón no es uniforme.

La biotransformación de la pentamidina en humanos es desconocida. Al menos han sido identificados seis metabolitos en ratas. Eliminación de fármaco sistémico es principalmente rena, l y la vida media se incrementa en pacientes con disfunción renal. Más de 24 horas, 4-17% de la dosis IM y el 2,5% de la dosis IV se excreta en la orina. Vidas medias varían, dependiendo de la vía de administración, que van desde 9,1 hasta 13,2 horas después de pentamidina intramuscular a aproximadamente 6,5 horas después de la administración IV. La vida media terminal es de 2-4 semanas. La excreción urinaria puede persistir por hasta 8 semanas después de suspender la pentamidina. Administración de dosis múltiples puede resultar en la acumulación del fármaco, incluso en pacientes con función renal normal. No hay información disponible sobre la eliminación de pentamidina nebulizada. No hay información sobre la excreción fecal en los seres humanos está disponible. Concentraciones plasmáticas pentamidina no se reducen por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Los siguientes organismos generalmente se consideran susceptibles a la pentamidina "in vitro": Leishmania aethiopica, Leishmania braziliensis, Leishmania donovani, Leishmania mexicana, Leishmania peruviana, Leishmania sp, Leishmania tropica, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma brucei rhodesiens,; Trypanosoma sp.

Para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) en pacientes que no responden O que no pueden tolerar el cotrimoxazol:

Administración parenteral:

• Adultos, niños y bebés 4 meses de edad o mayores: 4 mg/kg IM o IV infundidos más de 1-2 horas, una vez al día durante 14-21 días.

Profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes que no pueden tolerar el cotrimoxazol:

• profilaxis primaria de la neumonía por Pneumocystis carinii en adultos y adolescentes infectados por el VIH con recuentos de CD4 + < 200 células mm3 o en adultos infectados por el VIH y adolescentes con candidiasis orofaríngea o fiebre inexplicada durante > 2 semanas:

Administración por nebulización: :

• Adultos y adolescentes: El CDC recomienda la pentamidina en dosis de 300 mg nebulizada una vez cada 4 semanas o 150 mg cada 2 semanas a través del nebulizador Respigard II, hasta que la cámara del nebulizador está vacía. El caudal nebulizador debe ser 5- 7 L/minuto de aire o de oxígeno 40-50. Los tratamientos duran 30-45 minutos.

NOTA: La terapia con pentamidina aerosolizada se ha mostrado inferior a la profilaxis sistémica, ya sea con cotrimoxazol oral o dapsona por vía oral. La profilaxis de infección por Pneumocystis primaria puede interrumpirse en pacientes adultos cuya cuenta de CD4 + es de > 200 células / L durante > 3-6 meses. La profilaxis debe reiniciarse si el recuento de CD4 + cae a <200 células/l, o si se produce una candidiasis orofaríngea.

Administración parenteral:

• Adultos: 4 mg / kg IM o IV infundidos durante no menos de 60 minutos, una vez al mes.

NOTA: La eficacia de la pentamidina parenteral (por ejemplo, 4 mg/kg/mes) es objeto de controversias y no se recomienda por lo general por el CDC, debido a la escasez de datos respecto a la eficacia.

• profilaxis primaria de la neumonía por Pneumocystis carinii en lactantes infectados por el VIH de 1-12 meses de edad, y niños de 1-5 años de edad infectados por el VIH con recuento de CD4 + <500 células/mm3 CD4 + < 15%; y niños de 6-12 años de edad infectados por el VIH con un recuento de CD4 + < de 200 células/mm3 o CD4 + < 15%:

Administración por nebulización:

• Niños > 5 años de edad: El CDC recomienda 300 mg nebulizados vez cada 4 semanas a través del nebulizador Respigard II, hasta que la cámara del nebulizador esté vacía como una terapia alternativa. El caudal nebulizador debe ser de 5-7 L/minuto con oxígeno 40-50 o aire. Los tratamientos duran 30-45 minutos.

NOTA: La terapia con pentamidina en aerosol se ha mostrado inferior a la profilaxis sistémica, ya sea con cotrimoxazol oral o dapsona por vía oral. La seguridad de discontinuar la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii primaria en niños cuyos recuentos de CD4 + han aumentado en respuesta a la terapia antirretroviral de gran actividad no ha sido establecida.

Administración intravenosa:

• Niños y bebés 1 mes o más años: 4 mg / kg IV cada 2-4 semanas, infundidos durante no menos de 60 minutos.

NOTA: La eficacia de la pentamidina parenteral (por ejemplo, 4 mg/kg/mes) es objeto de controversias y no se recomienda por lo general por el CDC, debido a la escasez de datos respecto a la eficacia.

• profilaxis secundaria de la neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes infectados por el VIH después de un tratamiento para la neumonía por Pneumocystis carinii aguda:

Administración por nebulización:

• Adultos, adolescentes y niños > 5 años de edad: El CDC recomienda, como una terapia alternativa, 300 mg de pentamidina nebulizadas una vez cada 4 semanas o 150 mg cada 2 semanas a través del nebulizador Respigard II, hasta que la cámara del nebulizador está vacía El caudal nebulizador debe ser 5.7 L / minuto con oxígeno 40-50 o aire. Los tratamientos duran 30-45 minutos.

NOTA: La terapia del aerosol con pentamidina se ha mostrado inferior a la profilaxis sistémica, ya sea con cotrimoxazol oral o dapsona por vía oral.

Administración parenteral:

• Adultos y adolescentes: 4 mg / kg IM o IV infundidos durante no menos de 60 minutos, una vez al mes.
• Niños y bebés: 4 mg / kg IV, infundidos durante no menos de 60 minutos, una vez cada 2-4 semanas.

Para el tratamiento de la leishmaniasis visceral debido a Leishmania donovani:

NOTA: La pentamidina se usa como una alternativa al estibogluconato para la leishmaniasis visceral.

Administración parenteral

• Adultos, niños y bebés 4 meses de edad o más: 2-4 mg / kg IM o IV infundido más de 1-2 horas, una vez al día durante un máximo de 15 dosis.

Para el tratamiento de la tripanosomiasis (enfermedad del sueño africana) sin afectación del SNC

NOTA: La pentamidina se utiliza como alternativa a la suramina para la tripanosomiasis.

Administración parenteral:

• Adultos, niños y bebés 4 meses de edad o mayores: 4 mg / kg IM o IV infundido más de 1-2 horas, una vez al día durante 10 días

Para la profilaxis de la tripanosomiasisdebido a Trypanosoma brucei gambiense

Administración parenteral:

• Adultos, niños y bebés 4 meses de edad o mayores: 4 mg / kg IM o IV infusión durante 1-2 horas, como una sola dosis cada 3-6 meses.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis necesaria.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La administración intravenosa o intramuscular rápida de pentamidina se asocia con hipotensión, que puede ocurrir después de la dosis inicial. Los pacientes deben estar en una posición supina. La presión arterial debe controlarse con frecuencia, hasta que se estabilice.

La pentamidina para la inhalación también puede causar hipotensión. El tratamiento prolongado con pentamidina se ha asociado con arritmias . Deben estar fácilmente disponibles equipos de mantenimiento de las vías respiratorias y otras medidas de apoyo. La pentamidina puede provocar arritmias cardíacas, taquicardia, torsade de pointes, así como otros efectos secundarios cardíacos. Los pacientes que reciben este medicamento y que tienen enfermedad cardiaca o arritmias deben ser estrechamente vigilados, y los ECG se deben realizar durante y después de la terapia con pentamidina parenteral.

La pentamidina es tóxica para las células pancreáticas. Los pacientes tratados con pentamidina intravenosa pueden presentar un efecto hipoglucemiante agudo inmediatamente después de la infusión. Los pacientes con diabetes mellitus, los pacientes con pancreatitis preexistente, o aquellos con hipoglucemia/hiperglucemia deben recibir pentamidina con precaución. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la hipoglucemia durante 4-6 horas después de la administración de pentamidina por cualquier vía.

Los pacientes con antecedentes de trastornos de la coagulación, anemia, o supresión de la médula ósea deben recibir pentamidina intravenosa con precaución, ya que puede causar trombocitopenia, leucopenia y / o anemia. Debe ser considerada la razón riesgo-beneficio en pacientes que han recibido radioterapia previa o terapia citotóxica.

Las inyecciones intramusculares no deben ser administradas a pacientes que reciben pentamidina. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia secundaria a la supresión de la médula ósea inducida pentamidina. La pentamidina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades dentales. La pentamidina puede causar mielosupresión y puede haber un mayor riesgo de infección. El trabajo dental se debe realizar antes de la terapia pentamidina iniciar o aplazarse hasta que los recuentos de sangre vuelven a la normalidad. Los pacientes deben ser instruidos sobre la higiene oral adecuada.

La pentamidina parenteral puede causar azotemia o insuficiencia renal aguda. Se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad renal preexistente. La nefrotoxicidad puede ser agravada por la deshidratación, por lo que los pacientes deben estar bien hidratados antes de la terapia.

La pentamidina puede causar elevaciones de AST, ALT, bilirrubina y / o fosfatasa alcalina. Los pacientes con enfermedad hepática preexistente pueden ser especialmente vulnerables a los efectos de este medicamento.

Los pacientes asmáticos pueden experimentar broncoespasmo cuando se toma pentamidina en aerosol. Se debe tener precaución en pacientes con asma. El pretratamiento con un broncodilatador puede reducir el riesgo de broncoespasmo.

La pentamidina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanoso, aunque se sabe que la pentamidina atraviesa la placenta en ratas y que ha demostrado ser ligeramente embriotóxico en conejos con dosis de 1, 3 y 8 mg / kg de peso corporal.

No se sabe si la pentamidina se excreta en la leche materna. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con pentamidina debido a las reacciones adversas potencialmente graves para el lactante, a menos que los beneficios superan el riesgo desconocido.

INTERACCIONES

Las interacciones de la pentamidina con otros medicamentos con pentamidina no se han estudiado bien. Debido a esto, los médicos deben tener cuidado con el uso simultáneo de fármacos que tengan toxicidades similares. Se ha observado nefrotoxicidad aditiva con la combinación de pentamidina y otros agentes que causan nefrotoxicidad. Estos incluyen aminoglucósidos, anfotericina B, IV vancomicina, cidofovir, cisplatino, ciclosporina, ganciclovir, y los AINEs.

Está contraindicado el uso de la combinación de pentamidina IV y cidofovir. La pentamidina se debe suspender 7 días antes de comenzar el cidofovir.

Los medicamentos que están asociados con hipopotasemia y/o hipomagnesemia, como los diuréticos de asa o tiazidas, además de otros deben ser utilizados con precaución en pacientes que reciben también pentamidina. La hipopotasemia o la hipomagnesemia inducidas por pentamidina pueden potenciar la toxicidad cardiaca del trióxido de arsénico.

Dado que la pentamidina puede causar torsade de pointes independientemente de los desequilibrios de electrolitos, este riesgo se potencia por el uso concomitante de agentes asociados con la pérdida de electrolitos. Algunas mezclas de tensioactivos anti-infecciosos han sido demostrado que afectan a la actividad in vivo de agentes tensioactivos pulmonares exógenos cuando se administran por vía de inhalación. Los surfactantes pulmonares (por ejemplo, beractant, calfactant, poractant alfa, y colfoscerilo; alcohol cetílico; tiloxapol) no se deben mezclar con anti-infecciosos que se administran habitualmente a través de la nebulización, como los aminoglucósidos, anfotericina B, ceftazidima, pentamidina o vancomicina.

La pentamidina puede ser perjudicial para las células pancreáticas. Este efecto puede dar lugar a una hipoglucemia aguda, seguida de hiperglucemia con la terapia prolongada pentamidina. Los pacientes tratados con agentes antidiabéticos deben ser monitorizados para detectar la necesidad de ajustes de dosis durante el uso de pentamidina.

REACCIONES ADVERSAS

Los eventos adversos más frecuentes descritos (de 1 a 5%) en los ensayos clínicos, independientemente de su relación con pentamidina terapia fueron los siguientes (n = 931):

• Cuerpo como un todo: Sudores nocturnos.
• Gastrointestinales: diarrea y náuseas.
• Hematológicas: Anemia.
• Infecciónes: Bronquitis, herpes no específicas, el herpes zoster, la influenza no específica, Candida oral, faringitis, sinusitis, y del tracto respiratorio superior.
• Sistema nervioso: Dolor de cabeza.
• Sistema respiratorio: Dolor en el pecho, tos y sibilancias.
• Órganos de los sentidos: el mal gusto.

Los eventos adversos de incidencia de menos del 1% fueron (ninguna relación causal con el tratamiento se ha establecido para estos eventos adversos) como sigue:

• Cuerpo como un todo: Reacción alérgica, alergia no específica, el olor corporal, edema facial, fiebre, edema de la pierna, letargo, temperatura corporal baja, y la anormalidad de la temperatura.
• Sistema Cardiovascular: accidente cerebrovascular, hipotensión, hipertensión, palpitaciones, mala circulación, síncope, taquicardia, vasodilatación y vasculitis.
• Sistema Gastrointestinal: cólicos abdominales, dolor abdominal, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, gastritis, úlcera gástrica, gingivitis, hernia de hiato, sialorrea, oral úlcera / absceso, esplenomegalia, y vómitos.
• Hematológicas: eosinofilia, neutropenia, no específica citopenia, pancitopenia y trombocitopenia.
• Hepática: hepatitis, hepatomegalia, y disfunción hepática.
• Infección: La neumonía bacteriana, sepsis central de la línea venosa relacionada, la meningitis criptocócica, citomegalovirus (CMV) la colitis, la retinitis por CMV, de esófago por Candida, la histoplasmosis, el sarcoma de Kaposi, micoplasma no específica, herpes oral, la otitis no específica, faringitis no específica, faríngea herpes, infección grave no específica, amigdalitis, tuberculosis, y la encefalitis viral.
• Sistema metabólico: hiperglucemia, hipoglucemia, hipocalcemia
• Sistema Musculoesquelético: Artralgia, gota, y mialgia.
• Sistema Neurológico: La ansiedad, confusión, depresión, somnolencia, labilidad emocional, alucinaciones, hipoestesia, insomnio, pérdida de memoria, la neuralgia, neuropatía, neuropatía no específica, nerviosismo, paranoia, parestesia, neuropatía periférica, convulsiones, temblores, marcha inestable, y el vértigo.
• Sistema Reproductivo: Aborto Involuntario.
• Sistema respiratorio: Asma, bronquitis, broncoespasmo, congestión en el pecho, opresión en el pecho, coriza, cianosis, eosinofílica o neumonitis intersticial, náuseas, hemoptisis, hiperventilación, laringitis, laringoespasmo, trastorno pulmonar no específica, la congestión nasal, pleuritis, neumotórax, estertores, rinitis , falta de aliento, esputo no específica, y taquipnea.
• Piel: La descamación, el cabello seco y de ruptura, la piel seca, eritema, dermatitis no específica, prurito, rash y urticaria.
• Sentidos especiales: La blefaritis, visión borrosa, conjuntivitis, malestar de lentes de contacto, dolor ocular o malestar, hemianopsia, pérdida del gusto, olor no específica, y el olfato.
• Sistema Urogenital: Dolor en el flanco, incontinencia, nefritis, insuficiencia renal, y el dolor renal.

PRESENTACION

NEBUPENT, vial con 300 mg de pentamidina

REFERENCIAS

• Baker N, de Koning HP, Mäser P, Horn D Drug resistance in African trypanosomiasis: the melarsoprol and pentamidine story. Trends Parasitol. 2013 Mar;29(3):110-8.
• Altintas G, Diken AI, Diken OE, Hanedan O, Kucuker SA. Inhaled pentamidine for Pneumocystis jiroveci prophylaxis in a heart transplant recipient with allergy for trimethoprim sulfamethoxazole. Exp. Clin Transplant. 2011 Feb;9(1):72-3.
• Pua U. Breakthrough Pneumocystis jiroveci pneumonia under pentamidine prophylaxis: imaging findings revisited. Hong Kong Med J. 2009 Dec;15(6):490-1.
• Rybniker J, Goede V, Mertens J, Ortmann M, Kulas W, Kochanek M, Benzing T, Arribas JR, Fätkenheuer G. Treatment of visceral leishmaniasis with intravenous pentamidine and oral fluconazole in an HIV-positive patient with chronic renal failure--a case report and brief review of the literature. Int J Infect Dis. 2010 Jun;14(6):e522-5.
• Centers for Disease Control and Prevention. 1999 USPHS/IDSA Guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. Morbid Mortal Weekly Rep 1999;48:1—66.
• Bozzette SA, Finkelstein DM, Spector SA et al. A randomized trial of three antipneumocystis agents in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1995;332:693—9.