PORFIMERO EN VADEMECUM

	PORFIMERO
	DESCRIPCION El porfímero de sodio (éteres de dihematoporfirina, DHE) es una mezcla de oligómeros formados por enlaces éter o éster de hasta 8 unidades de porfirina, aunque la mayoría parece ser trimérica. El porfímero es una forma purificada de un derivado de hematoporfirina, que es subproducto de la degradación de la hemoglobina libre de un hierro. El porfímero es agente fotosensibilizante activado por la luz, utilizado como parte de la terapia fotodinámica. La terapia fotodinámica (TFD) implica la administración de un agente fotosensibilizante seguido por la activación por una fuente de luz no térmica que coincide con el espectro de absorción del fotosensibilizador. La terapia fotodinámica resulta en una actividad citotóxica a través de una reacción fotoquímica, y ofrece un tratamiento paliativo y un alivio sintomático en pacientes con enfermedad avanzada por citorreducción de grandes tumores obstructivos. Además, la terapia fotodinámica es potencialmente curativa para algunos tipos de cáncer en sus primeras etapas como el cáncer de pulmón microinvasivo. La terapia fotodinámica con porfímero se ha utilizado para tratar el cáncer superficial de esófago, cáncer de cabeza y cuello, el cáncer no microcítico de pulmón incluyendo el cáncer endobronquial y el mesotelioma, cáncer de vejiga y diversas neoplasias cutáneas. Mecanismo de acción: La terapia fotodinámica con porfímero produce efectos citotóxicos y antitumorales que dependen de la luz y del oxígeno a través de reacciones foto-oxidativas. Cuarenta a cincuenta horas después de la administración del fármaco, se utiliza una la luz láser no térmica para activar el fármaco que forma estado excitado de porfirina. El porfímero es activado por una luz láser roja de 630 nm de longitud de onda y no tiene ningún efecto sobre los tejidos hasta que se activa. Esta longitud de onda fue elegida debido a su mayor penetración en los tejidos con lo que aumenta los efectos citotóxicos. La citotoxicidad selectiva del tumor se produce gracias a la retención selectiva del porfímero en el tumor y la irradiación selectiva de la luz láser. La porfirina excitada inicia la generación de radicales de oxígeno tóxicos y una serie de reacciones en cadena de estos, que pueden formar radicales superóxido e hidroxilo. Estos radicales libres causan efectos citotóxicos por su toxivcidad frente a las membranas intracelulares. El daño a las células se observa al cabo de unas las horas de tratamiento terapia fotodinámica. La reacción necrótica obtenida y las respuestas inflamatorias asociadas evolucionan durante varios días. El daño celular se caracteriza por el cese del movimiento celular normal y formación de múltiples vesículas en la membrana. Las ampollas son protuberancias en forma de globo de la membrana celular que un daño grave. Después de la formación de la ampolla, la célula ya no se divide y muere. El daño mitocondrial después de la terapia fotodinámica incluye la inhibición de la fosforilación oxidativa y de las enzimas de transporte de electrones, y la reducción en los niveles de trifosfato de adenosina (ATP) celular. Las cadenas de ADN se rompen después de la terapia fotodinámica, pero no parecen contribuir a la actividad general citotóxica. La muerte del tumor también se produce a través de la necrosis isquémica secundaria a los efectos sobre la vasculatura del tumor y el consumo de oxígeno por parte de las reacciones fotoquímicas. El daño a las arteriolas y vénulas tumorales causando liberación de factores de coagulación y sustancias vasoactivas tales como factor activador de plaquetas y el tromboxano A2 conduce a la trombosis y la oclusión vascular. Además, las citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral también pueden desempeñar un papel en la citotoxicidad de la terapia fotodinámica.. Farmacocinética: Porfímero se administra por vía intravenosa. En los estudios con animales, los niveles tisulares máximos se alcanzan en 5-10 horas y aproximadamente el 1% de porfímero permanece activo en el suero a las 24 horas. El orfímero se une en un 90% a las proteínas plasmáticas en particular a la albúmina, lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de alta densidad. La distribución tisular de porfímero parece correlacionarse con los receptores de lipoproteínas de baja densidad. Los niveles más altos se encuentran en el hígado, las glándulas suprarrenales y la vejiga. El porfímero se elimina en la mayoría de los tejidos dentro de 40-72 horas, pero los tejidos malignos, la piel, el hígado, el bazo y otros órganos del sistema reticuloendotelial pueden retener el porfímero duramte un período de tiempo más largo. El porfímero se elimina a través de la excreción biliar. El porfímero se absorbe rápidamente en las membranas plasmáticas y con el tiempo los oligómeros son internalizados irreversiblemente. El porfímero se distribuye por todo el citoplasma y se une principalmente a las membranas mitocondriales pero también se encuentra en el núcleo, lisosomas, aparato de Golgi, y las membranas del retículo endoplásmico. La retención selectiva de porfímero en las células del tumor es debida a una fuga de porfímero a través de la vasculatura del tumor, el transporte en las células tumorales a través de la unión a lipoproteínas de baja densidad y la unión de porfímero dentro de las células tumorales. La acumulación intracelular también puede estar influenciada por la concentración de proteínas solubles y estructurales tales como colágeno y disminuye en el drenaje linfático que rodea el tumor. La semi-vida de eliminación sérica de porfímero es de aproximadamente 20 a 30 horas; sin embargo, la vida media del componente fotosensibilizante es mucho más largo (hasta 250 horas). La activación de porfímero por la luz láser por lo general ocurre 40-50 horas después de la inyección para permitir al porfímero aclararse del suero y en los tejidos normales. La activación por la luz láser no se debe llevar a cabo en un plazo de 20 horas o menos desde la inyección para evitar la exposición excesiva del tejido normal a la luz del láser para evitar los efectos adversos. La influencia de la insuficiencia hepática en porfímero no ha sido evaluada. Toxicidad: no se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de porfímero sódico. En presencia de luz, "in vitro" el porfímero no causó mutaciones en el test de Ames, ni causó aberraciones cromosómicas o mutaciones (locus HGPRT) en las células (CHO) de ovario de hámster chino. El porfímero produjo un aumento significativo en el intercambio de cromátidas hermanas en células CHO irradiadas con luz visible y un aumento de 3 veces en fibroblastos pulmonares de hámster chino irradiados con luz ultravioleta. "In vivo", el porfímero sódico no causó aberraciones cromosómicas en el ensayo de micronúcleos de ratón. El porfímero administrado a ratas macho y hembra por vía intravenosa, a 4 mg/kg/día (0,32 veces la dosis clínica en humanos) desde antes de la concepción hasta el día 7 del embarazo no causó ninguna alteración sobre la fertilidad. En este estudio,el porfímero sódico causó la decoloración de los testículos e la hipertrofia de los ovarios y de los testículos. También causó una disminución del peso corporal en las ratas.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Para el tratamiento paliativo de pacientes con obstrucción completa o parcial de cabeza y cuello o cáncer de esófago: Administración intravenosa Adultos: 2 mg/kg IV administrados durante 3-5 minutos seguidos 40-50 horas más tarde por la iluminación láser a 630 nm de longitud de onda en el sitio (s) de afectación tumoral. Se han utilizado las dosis de 300 y 200 J/cm2 del tumor en el cáncer de esófago y cáncer endobronquial, respectivamente. Se puede requerir el desbridamiento por vía endoscópica 2 días después de la aplicación initital.de la luz. La segunda luz de iluminación láser debe hacerse a las 96 a 120 horas después de la inyección. Hasta 3 cursos de terapia fotodinámica (cada uno separado por un mínimo de 30 días) pueden ser necesarios. Para el tratamiento de esófago de Barrett: Administración intravenosa: Adultos: 2 mg/kg IV administrados durante 3-5 minutos seguidos 40-50 horas más tarde por la iluminación láser a 630 nm de longitud de onda en el sitio (s) de afectación tumoral. Para la reducción de la obstrucción y la paliación de los síntomas en pacientes con obstrucción de cáncer de pulmón de células no pequeñas endobronquial (CPNM) y para el tratamiento del cancer endobronquial microinvasor en pacientes para los que no están indicados la cirugía y la radioterapia: Administración intravenosa: Adultos: 2 mg/kg IV administrados durante 3-5 minutos seguidos 40-50 horas más tarde por la iluminación láser a 630 nm de longitud de onda en el sitio (s) de afectación tumoral. Para el tratamiento cáncer de vejiga superficial resistente o refractario: Administración intravenosa_ Adultos: 2 mg/kg IV administrados durante 3-5 minutos seguidos 40-50 horas más tarde por la iluminación láser a 630 nm de longitud de onda en el sitio (s) de afectación tumoral. Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en la insuficiencia renal. Parece que no se necesitan ajustes de dosis. Pacientes con insuficiencia hepática: No se requieren ajustes de dosis.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El porfímero está contraindicado en pacientes con porfiria,hipersensibilidad a la porfirina o fístula traqueo-esofágica o broncoesofágica, o tumores que erosionan un vaso sanguíneo importante. La terapia fotodinámica con porfímero no se recomienda si el tumor de esófago está erosionando en la tráquea o el árbol bronquial debido a la alta probabilidad que se desarrolle una fístula traqueoesofágica o broncoesofágica. Si el tumor endobronquial invade profundamente la pared bronquial existe un alto riesgo de formación de una fístula en la resolución del tumor. La terapia fotodinámica (TFD) se debe utilizar con extrema precaución en los tumores endobronquiales localizados donde la inflamación inducida por el tratamiento podía obstruir la vía aérea principal (por ejemplo, tumores o largos circunferenciales de la tráquea, los tumores de la carina que involucran tanto bronquios principales circunferencialmente o tumores circunferenciales el bronquio principal en pacientes con neumonectomía previa). Los pacientes con várices esofágicas deben ser tratados con extrema precaución. La terapia fotodinámica (TFD) no se debe aplicar directamente a la zona de las várices debido al alto riesgo de sangrado. Los pacientes están en riesgo de hemoptisis mortal si tienen tumores grandes, ubicados centralmente, tumores de cavitación, o aquellos con amplia extensión del tumor a los bronquios. Después de la inyección porfímero, evitar la exposición de la piel y de los ojos a la luz solar directa (UV), la exposición a la luz interior brillante (incluyendo lámparas dentales, lámparas de quirófano, lámparas sin pantalla desde muy cerca, etc.) durante 30 días. Los pacientes con condiciones asociadas con trastornos de fotosensibilidad de la piel pueden estar en mayor riesgo de e reacciones de fotosensibilidad. La exposición a la luz interior ambiente es beneficioso porque el fármaco restante se inactiva gradualmente a través de una reacción fotoquímica lenta. Por lo tanto, los pacientes no deben permanecer en una habitación oscura. Antes de exponer cualquier zona de la piel a la luz solar directa o a la luz artificial intensa, el paciente debe probar una zona de fotosensibilidad residual. Una pequeña área de la piel debe ser expuesto a la luz solar durante 10 minutos. Si no hay ninguna reacción de fotosensibilidad en las siguientes 24 horas, el paciente puede asumir gradualmente las actividades normales al aire libre con precaución y aumentando gradualmente la exposición. Si se produce alguna reacción de fotosensibilidad, el paciente debe esperar 2 semanas antes de volver a probar. El tejido alrededor de los ojos puede ser más sensible. Al aire libre, los pacientes deben llevar gafas de sol oscuras que tienen una transmitancia de luz blancamedia < 4%. Si los pacientes viajan a diferentes áreas geográficas con más sol, deben volver a probar su nivel de fotosensibilidad. Los protectores solares convencionales no tienen ningún valor en la protección contra las reacciones de fotosensibilidad porque la fotoactivación porfímero es causado por la luz visible. Los pacientes con lesiones endobronquiales deben ser estrechamente monitorizados para comprobar la insuficiencia respiratoria y la necesidad de un desbridamiento. La inflamación, la mucositis, y los restos necróticos pueden causar la obstrucción de la vía aérea. Si se produce insuficiencia respiratoria, la broncoscopia inmediata está indicada para eliminar las secreciones y los residuos y para abrir las vías respiratorias. Si la terapia fotodinámica (TFD) se va a utilizar antes o después de la radioterapia se debe dejar el tiempo suficiente entre los dos tratamientos para permitir que la inflamación producida por el primer tratamiento se resuelva antes de comenzar la siguiente terapia. Se recomienda que la radioterapia tenga lugar 2-4 semanas después de la TFD.. La intensidad de la inflamación debido a la TFD depende del tamaño del tumor y la extensión de tejido normal circundante que recibe luz. Si TFD se da después de la radioterapia, la inflamación debido a la radiación por lo general desaparece en 4 semanas. La incidencia de la hemoptisis mortal en pacientes con obstrucción endobronquial cáncer se incrementa en los pacientes que han recibido radioterapia antes de la recepción de la TFD. El aumento del riesgo de hemoptisis fatal se produce con cualquier tratamiento después de la radioterapia en estos pacientes y puede estar asociada con otros factores de mal pronóstico. Se debe evitar exposición de la piel y de los ojos debido a la posibilidad de reacciones de fotosensibilidad tras la exposición de la luz. Se recomienda el uso de guantes de goma y protección para los ojos para evitar la exposición accidental. Los materiales contaminados se deben tirar en una bolsa de polietileno de una manera consistente con las regulaciones locales. El porfímero no es un irritante ocular o dérmico intrínseco: sin embargo, debido a su capacidad fotosensibilizante, el porfímero podría ser un irritante para los ojos o de la piel en presencia de luz brillante. Es importante evitar la extravasación y el contacto con la piel y los ojos durante la preparación y administración. Cualquier persona sobreexpuesta debe protegerse de la luz brillante.
	El porfímero se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.No hay estudios adecuados y bien controlados de porfímero en mujeres embarazadas Este fármaco, sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con porfímero. No se sabe si porfímero se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos adversos para el lactante, la lactancia debe evitarse durante el tratamiento con porfímero. No se ha establecido la seguridad y eficacia de porfímero en niños.
	INTERACCIONES No se han realizado estudios de interacción entre el porfímero y otros medicamentos. Pueden resultar posibles interacciones con el uso concomitante de otros agentes fotosensibilizantes tales como griseofulvina, fenotiazinas, sulfonamidas, sulfonilureas, tetraciclinas, diuréticos tiazídicos y retinoides. Los compuestos que inactivan las especies de oxígeno o atrapan radicales libres tales como beta-caroteno, compuestos de vitamina A, vitamina E, etanol, sulfóxido de dimetilo, formiato y manitol podrían disminuir los efectos de la terapia fotodinámica con porfímero. Algunos datos preclínicos sugieren que la isquemia tisular, el alopurinol, los bloqueantes de los canales de calcio, y los agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas, como la aspirina o los AINEs podrían reducir la eficacia de la TFD. Los medicamentos que disminuyen la coagulación (anticoagulantes), la agregación plaquetaria (antiagregantes plaquetarios) o que producen vasoconstricción podrían disminuir la eficacia de la TFD. Igualmente, la administración de algunos corticoesteroides antes o de forma concomitante con la TFD puede disminuir su eficacia.
	REACCIONES ADVERSAS Todos los pacientes tratados con porfímero experimentan fotosensibilidad y deben observar las precauciones necesarias para evitar la luz solar y la luz interior brillante. Los pacientes son más fotosensibles hasta 30 días después del tratamiento con porfímero, aunque algunos pacientes pueden ser fotosensibles hasta 90 días o más. Las reacciones de fotosensibilidad ocurren en aproximadamente el 20% de los pacientes. Normalmente estas reacciones consisten en un eritema leve a moderado, pero también pueden incluir hinchazón, prurito, sensación de ardor, sensación de calor, o ampollas. Otras manifestaciones menos comunes de la piel incluyen unl aumento del crecimiento del cabello, coloración de la piel, nódulos en la piel, aumento de las arrugas, y aumento de la fragilidad de la piel. Estas manifestaciones pueden ser atribuibles a una porfiria cutánea temporal inducida el porfímero. Otros efectos observados con la terapia fotodinámica y porfímero incluyen estreñimiento, náuseas/vómitos, faringitis, disfagia, sangrado en el sitio del tumor, hematemesis, dolor abdominal, y infecciones como neumonía y bronquitis. La mayoría de los otros efectos tóxicos se asocian con los efectos locales de la terapia fotodinámica en la región iluminada y en los tejidos circundantes, y son debidos a la respuesta inflamatoria inducida por la TFD. Se han descrito dolor en el pecho (no especificado) y el dolor de espalda después de la terapia fotodinámica (TFD). El dolor en el pecho subesternal puede ser debido a respuestas inflamatorias dentro de la zona de tratamiento. Este dolor puede ser lo suficientemente grave como para requerir un tratamiento a corto plazo con analgésicos opiáceos. La localización del tumor en el esófago se asocia con varios efectos adversos inducidos por el porfímero y la terapia fotodinámica. Los tumores localizados en el tercio superior del esófago se asocian con edema de esófago, aquellos en el tercio medio se asocian con la fibrilación auricular y los de la parte baja de la tercera parte están asociados con anemia debido al aumento de la vascularización. Los pacientes con tumores grandes (> 10 cm) son más propensos a desarrollar anemia. Se han producido perforaciones esofágicas durante las endoscopias posteriores, asociadas con la TFD. Otros efectos secundarios observados incluyen faringitis, derrame pleural, fístula traqueoesofágica, y ulceración del esófago. La relación temporal de algunos adversos gastrointestinales, cardiovasculares y respiratorias con la administración de la luz es sugestivo de una inflamación del mediastino en algunos pacientes. En los pacientes tratados con porfímero y a terapia fotodinámica para destruir cánceres endobronquiales, las reacciones inflamatorias ocurren en aproximadamente el 10% de los pacientes e incluyen fiebre, bronquitis, dolor en el pecho (no especificado) y disnea. La mayoría de los casos de bronquitis se producen dentro de 1 semana de tratamiento, son leves a moderados y se resuelven en 10 días con tratamiento antibiótico. El empeoramiento de la disnea relacionada con el tratamiento es generalmente transitoria y autolimitada. El desbridamiento de la zona es obligatoria para eliminar el tejido necrótico y exudado. Pueden ocurrir depresión respiratoria o angustiadespués de la terapia fotodinámica. La obstrucción de las vías respiratorias puede ocurrir debido a la inflamación, la mucositis, secreciones y restos necróticos. En pacientes con tumores endobronquiales superficiales, los efectos secundarios más comunes del porfímero y la terapia fotodinámica son mucositis, edema, exudado y la obstrucción por un tapón de moco. La obstrucción se puede eliminar fácilmente por succión o con unas pinzas. La mucositis puede minimizarse evitando la exposición de los tejidos normales a la luz excesiva. Un pequeño número de pacientes desarrolló una disnea muy grave, con peligro para su vida Todos estos pacientes tenían condiciones para las que el tratamiento estaba contraindicado. Se requiere la colocación de un stent en el 3% de los pacientes debido a la estenosis esofágica. Una hemoptisis fatal ocurrió en un paciente con tumores superficiales (1%). Los efectos secundarios oculares debidos al porfímero y a la terapia fotodinámica (TFD) incluyen diplopía, dolor ocular y fotofobia. Una reacción de hipersensibilidad inmediata ha sido reportado después de la administración de porfímero, ocurriendo urticaria, respiración sibilante, tos espasmódica, y edema periorbital dentro de los 5 minutos de la administración. El paciente respondió al tratamiento con difenhidramina y metilprednisolona. Las siguientes son otras reacciones adversas que se produjeron en > 5% de los pacientes tratados con porfímero y la terapia fotodinámica son : hipertensión (6%), hipotensión (7%), astenia (6%), insuficiencia cardiaca (7%), diarrea (5%), dispepsia (6%), eructos (eructos) (5%), edema (5-8%), esofagitis (5%), melena (5%), anorexia (8%), candidiasis (9% ), tos (7%), e infecciones del tracto urinario (7%).
	No hay información sobre situaciones de sobredosis implicando el porfímero sódico. Las dosis mas altas administradas han sido dos dosis de 2 mg/kg que recibieron con dos días de diferencia (10 pacientes) y tres dosis de 2 mg / kg dadas en un plazo de dos semanas (un paciente). Estas dosis fueron toleradas sin reacciones adversas notables. Los efectos de la sobredosis sobre la duración de la fotosensibilidad son desconocidos. El tratamiento con láser no debe administrarse si se administra una sobredosis de porfímero sódico. En caso de una sobredosis, los pacientes deben proteger sus ojos y la piel de la luz solar directa o las luces interiores brillantes durante 30 días. En este tiempo, los pacientes deben someterse a prueba de fotosensibilidad residual. El porfímero no es dializable.
	PRESENTACION PHOTOFRIN vial con 75 mg de porfímero sodico
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	Monografía revisada el 10 de Junio de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).