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DESCRIPCION El propranolol es el fármaco prototipo de los antagonista beta-adrenérgicos. Es un bloqueante competitivo no específico de los receptores beta, sin actividad simpaticomimética intrínseca. Aunque el propranolol tiene propiedades estabilizadoras de la membrana, estos efectos son clínicamente irrelevantes a menos que se administren dosis muy elevadas. El propranolol es un compuesto racémico y sólo el enantiómero L es que tiene actividad farmacológica. Mecanismo de acción: igual que ocurre con otros antagonistas beta-adrenérgicos, el propranolol compite con los neurotransmisores adrenérgicos con estructura de catecolamines en el lugar de unión a los receptores del simpático. De esta forma bloquea la neuroestimulación simpática en el músculo liso vascular y en el corazón, donde abundan estos receptores. La consecuencia de este bloqueo es una reducción de la frecuencia cardiaca tanto en reposo como durante el ejercicio, así como una disminución de la presión arterial tanto sistólica como diastólica. Por este motivo, el propranolol puede producir una hipotensión ortostática. La reducción del gasto cardíaco producida por el bloqueo beta-1 es, a menudo contrarrestada por un moderado aumento de la resistencia periférica vascular que incluso puede ser aumentada por el bloqueo de los receptores beta-2. Por este motivo, la reducción de la presión arterial diastólica producida por los bloqueantes beta inespecíficos es menor que la producida por los bloqueantes selectivos beta-1. Adicionalmente, el bloqueo de los receptores beta-2 puede antagonizar la relajación de los músculos bronquiales, llegando a provocar un broncoespasmo. La utilidad del propranolol en el tratamiento de la hipertensión se deben a una serie de efectos: un efecto inotrópico negativo que reduce el gasto cardíaco tanto en reposo como durante el ejercicio; un efecto cronotrópico negativo que reduce la frecuencia cardiaca; la supresión de la secreción de la renina por los riñones y la reducción de la salida de neurotransmisores simpáticos del sistema nervioso central. Esto indica que el propranolol actúa sobre la presión arterial mediante múltiples mecanismos. Las acciones farmacológicas del propranolol también pueden ser útiles en el tratamiento de la angina estable. Por sus efectos cronotrópicos negativos, se reduce la demanda de oxígeno por parte del miocardio, aumentando la resistencia al ejercicio y reduciendo la frecuencia de las crisis anginosas y de los requerimientos de nitratos. También se ha señalado que el propranolol mejoraría el suministro de oxígeno a los tejidos al disminuir la afinidad de la hemoglobina hacia el oxígeno y que interferiría con el flujo de iones calcio que participan en la agregación plaquetaria. El propranolol (y otros beta-bloqueantes no selectivos) reducen la presión en la vena porta y el flujo de sangre de la circulación colateral portosistémica y de la región esplénica. Por este motivo, el propranolol se ha utilizado para tratar la hipertensión portal y para prevenir el sangrado de las várices esofágicas. El propranolol bloquea los receptores beta localizados en la superficie de las células juxtaglomerulares, lo que reduce la secreción de renina, la cual, a su vez afecta al sistema renina-angiotensina-aldosterona, con la correspondiente disminución de la presión arterial. Como los niveles de renina se encuentran elevados en las crisis de escleroderma renal, el propranolol ha sido utilizado para tratar la disminución de la función renal en los pacientes con esta condición. El propranolol es utilizado en el tratamiento de la prevención de los ataques de migraña, explicándose esta acción a través de diversos mecanismos: la inhibición de la secreción de renina interfiere con la lipolisis producida por las catecolaminas. A su vez, el descenso de la lipolisis interfiere con la síntesis de ácido araquidónico y en consecuencia en la producción de prostaglandinas inductoras de las migrañas. La reducción de la síntesis de prostaglandinas explica también la inhibición de la adhesión de las plaquetas inducida por catecolaminas. El la tirotoxicosis el propranolol actúa de dos maneras diferentes, cada una de ellas mediada por uno de los isómeros ópticos del fármaco. El L-propranolol produce un efecto beta-bloqueante y mejora los síntomas asociados a la tirotoxicosis, tales como las palpitaciones, el tremor, la ansiedad y la intolerancia al calor. Por su parte, el D-propranolol bloquea la conversión de tiroxina T3 a T4. El propranolol se utiliza en el tratamiento del tremor hereditario o esencial. Su efecto beta-bloqueante controla los movimientos involuntarios oscilatorios y rítmicos, reduciendo la amplitud de estos aunque no su frecuencia. Aunque el mecanismo de esta acción no ha sido dilucidado, se cree que el efecto antitremorogénico del propranolol se debe a un bloqueo de los receptores beta-2 periférico. El propranolol pueden reducir los síntomas periféricos de la ansiedad de tipo somático, como las palpitaciones o el tremor, pero es menos eficaz en el control de los componentes psicológicos de esta enfermedad. Farmacocinética: el propranolol se administra por vía oral o intravenosa. Después de la administración de un comprimido de la formulación normal de propranolol, la dosis se absorbe casi por completo alcanzándose las concentraciones máximas en 60-90 minutos. La presencia de alimentos puede retrasar la absorción del propranolol pero no la cantidad total absorbida. Después de una formulación de liberación sostenida, la biodisponibilidad disminuye, y la absorción se retrasa, alcanzándose el pico de concentraciones plasmáticas a las 6 horas. Después de una dosis intravenosa, los efectos farmacológicos se manifiestan de inmediato y se mantienen durante 2 a 4 horas. El propranolol es un fármaco muy lipófilo y, en consecuencia, se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. Atraviesa fácilmente la placenta y la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna. El fármaco se une notablemente a las proteínas del plasma, siendo superior al 90% su unión a la albúmina. No es eliminado significa-tivamente por hemodiálisis. El propranolol experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, siendo dependiente del flujo de sangre en el hígado. Antes de alcanzar la circulación sistémica, el fármaco satura puntos de anclaje inespecíficos del hígado. El principal metabolito del propranolol, el 4-hidroxipropranolol es farmacológicamente equipotente al fármaco inicial, pero su eliminación es mucho más rápida, especialmente al comienzo de un tratamiento oral. Por vía intravenosa o después de un tratamiento crónico, este metabolito es producido en menor cantidad. En conjunto se conocen al menos 8 metabolitos del propranolol, existiendo importantes diferencias entre grupos étnicos en lo que se refiere al comportamiento metabólico de este fármaco, lo que puede explicar la diferencia observada en la eficacia en algunas ocasiones. El propranolol se elimina principalmente por vía renal, sobre todo en forma de metabolitos. Sólo del 1 al 4% de la dosis del fármaco sin alterar se recupera en las heces. La semi-vida de eliminación del propranolol oscila entre 2 y 6 horas, aumentando durante las administraciones crónicas, debido probablemente a un efecto de saturación hepática y/o a una reducción del aclaramiento renal. En los pacientes con extensa disfunción renal, la reducción de la excreción urinaria queda compensada por un aumento de la eliminación fecal.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Administración oral (formulación normal):
Administración oral (formulación de liberación sostenida):
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Administración oral:
Administración oral (formulación de liberación sostenida):
Administración intravenosa seguida de administración oral:
Administración intravenosa:
Administración oral:
Administración oral:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración oral:
Para evitar la reincidencia de un infarto y reducir la mortalidad cardiovascular, se recomiendan 180-240 mg/día distribuidos en 3 o 4 administraciones, comenzando el tratamiento a los 5-21 días después del infarto
Administración oral (formulación normal):
Administración oral (formulación de liberación sostenida):
Administración oral:
Administración oral (formulación normal):
Administración oral (formulación de liberación sostenida):
Administración oral:
Administración oral:
Administración oral:
Administración oral:
Administración oral:
Administración oral:
Administración oral:
Pacientes con insuficiencia hepática: al ser el propranolol inicialmente metabolizado por el hígado, se recomiendan unas dosis más bajas para las indicaciones especificadas. Igualmente, el escalado de las dosis se debe realizar con precaución. Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en la dosis. El propranolol no se elimina en la diálisis intermitente, no siendo necesarios reajustes en las dosis. CONTRAINDICACIONES El propranolol está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. La retirada abrupta de cualquier beta-bloqueante, incluyendo el propranolol puede ocasionar una isquemia del miocardio, incluso un infarto, arritmias ventriculares e hipertensión, en particular en pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistente. Adicionalmente, puede desencadenarse una crisis de tirotoxicosis o hipertiroidismo. En los pacientes con hipertiroidismo o tirotoxicosis, el propranolol se debe administrar con precaución debido a que puede enmascarar la taquicardia inducida por estas enfermedades. Los beta-bloqueantes deprimen la conducción a través del nodo AV, de manera que están contraindicados en pacientes con bradicardia o con bloqueo AV avanzado. Como regla general, los beta-bloqueantes no deben ser administrados a pacientes con shock cardiogénico o insuficiencia cardiaca congestiva, en particular en los que muestran un importante compromiso de la función del ventrículo izquierdo. Estos fármacos poseen efectos inotrópicos negativos que pueden reducir aún más el gasto cardíaco ya comprometido. Sin embargo, en ocasiones los beta-bloqueantes en pequeñas dosis pueden ser beneficiosos en la insuficiencia cardiaca, siendo utilizados en la cardiomiopatía hipertrófica. Los beta-bloqueantes, incluyendo el propranolol se deben usar con precaución en los pacientes con feocromocitoma o angina de Prinzmetal, debido al riesgo de una hipertensión secundaria a una estimulación de los receptores alfa-adrenérgicos no contrarrestada. En el tratamiento del infarto de miocardio, los beta-bloqueantes están contraindicados en los pacientes con hipotensión (presión sistólica inferior a 100 mm Hg). Los beta-bloqueantes pueden interferir en la glucogenolisis produciendo o prolongando la hiperglucemia en los pacientes con diabetes, siendo más activos en este sentido los que son selectivos de los receptores beta-1 (el propranolol es un beta-bloqueantes no selectivo). Además, pueden enmascarar la taquicardia, las palpitaciones y los temblores producidos por la hipoglucemia. En cambio, no afectan a la diaforesis ni a la respuesta hipertensiva producidas por la hipoglucemia. Los beta-bloqueantes pueden ocasionalmente producir hiperglucemia, al parecer debido al bloqueo de los receptores beta-2 de los islotes pancreáticos, lo que a su vez reduce la secreción de insulina. Se recomiendan una frecuente monitorización de los niveles de glucosa cuando se administra propranolol a un paciente diabético. Los pacientes tratados con propranolol antes o durante una cirugía en la que se utilicen anestésicos generales que tengan efectos inotrópicos negativos deberán ser cuidadosamente monitorizados debido al riesgo de desarrollar una insuficiencia cardiaca. Se han comunicado casos de severa hipotensión y paros cardíacos después de una operación quirúrgica en pacientes tratados con beta-bloqueantes. Existe una controversia acerca de la conveniencia de retirar o no los beta-bloqueantes antes de una cirugía mayor. El propranolol se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática debido a que puede estar reducido su aclaramiento plasmático. Puede ser necesaria una reducción de la dosis. El propranolol está contraindicado en pacientes con enfermedades bronquiales tales como asma, enfisema o bronquitis o durante un broncoespasmo. Los beta-bloqueantes inhiben la broncodilatación y antagonizan los efectos de los broncodilatadores adrenérgicos. El propranolol está relativamente contraindicado en los pacientes con enfermedad de Raynaud o enfermedad vascular periférica debido a que la reducción del gasto cardíaco y el aumento de la estimulación alfa pueden exacerbar estas condiciones. Los beta-bloqueantes lipofílicos como el propranolol son más propensos a producir efectos adversos sobre el sistema nervioso central, incluyendo depresión. Se debe evitar el uso del propranolol en pacientes con depresión importante siendo preferibles beta-bloqueantes más hidrofílicos como el acetabutolol, el atenolol o el nadolol. Los beta-bloqueantes pueden exacerbar algunas condiciones clínicas como la psoriasis, acentuar la debilidad muscular y la visión doble en pacientes con miastenia grave y producir alteraciones mentales, especialmente en los ancianos. Estos, son menos sensibles a los efectos antihipertensivos del propranolol, si bien al estar disminuido el aclaramiento, pueden aumentar los niveles plasmáticos y por consiguiente sus efectos. Por estos motivos, la respuesta de los ancianos a los beta-bloqueantes no es demasiado predecible. Además, los ancianos suelen padecer enfermedades vasculares periféricas y el aumento relativo de la estimulación alfa puede agravar estas condiciones.
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El propranolol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, de manera que su administración se deberá considerar en función de los beneficios para la madre en relación con el riesgo para el feto. Se recomienda utilizar preferentemente el acebutolol o el pindolol, beta-bloqueantes que pertenecen a la clase B y son más seguros durante el embarazo. El propranolol se excreta en la lecha materna y no debe ser utilizado durante la lactancia.
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Aunque los beta-bloqueantes en general y el propranolol en particular pueden ser utilizados en los ancianos, estos pacientes son más propensos a mostrar respuestas poco predecibles, al ser por un lado menos sensibles a los efectos antihipertensivos, y por otro lado, metabolizar el fármaco más lentamente. Adicionalmente, en los ancianos con enfermedades vasculares periféricas el propranolol puede exacerbar la condición y producir hipotermia.
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INTERACCIONES Debido a que son posibles efectos aditivos cuando un beta-bloqueante se administra con otros fármacos anti-arrítmicos, se deben extremar las precauciones si el propranolol se administra con glucósidos cardíacos, verapamil, diltiazem u otros fármacos que deprimen la conducción AV. Pueden producirse bloqueos completos. Adicionalmente, el verapamil y el diltiazem pueden reducir el aclaramiento del propranolol. La amiodarona reduce igualmente el aclaramiento del propranolol (y de otros beta-bloqueantes que experimentan un metabolismo hepático) habiéndose descrito serias reacciones cardiovasculares cuando el propranolol se administró a pacientes tratados con amiodarona. Igualmente, la propafenona prolonga la semi-vida de eliminación del propranolol con un aumento de los niveles plasmáticos. Son posibles efectos inotrópicos negativos cuando el propranolol se administra concomitantemente con diltiazem, quinidina, disopiramida, flecainida o verapamil. Por su parte, la quinidina puede, además, reducir el aclaramiento del propranolol, mientras que la flecainida, además de sus efectos inotrópicos negativos interfiere con el aclaramiento del propranolol siendo adicionalmente inhibido parcialmente su metabolismo por el beta-bloqueante. El propranolol reduce el aclaramiento de la lidocaína, aumento por consiguiente el riesgo de toxicidad es este anti-arrítmico. Si un beta-bloqueante es prescrito en sustitución de la clonidina, esta debe ser retirada gradualmente y el beta-bloqueante administrado progresivamente para evitar un rebote de la hipertensión. Aunque es posible administrar simultáneamente clonidina y propranolol, se debe tener en cuenta que los efectos antihipertensivos pueden ser aditivos. Se igual forma, los efectos antihipertensivos del propranolol pueden añadirse a los de otros fármacos hipotensores como los antagonistas del calcio o los diuréticos. Aunque estos efectos pueden ser beneficiosos, las dosis de cada agente deberán ser menores. Cuando los beta-bloqueantes se utilizan con los diuréticos tiazídicos, pueden aumentar significativamente los niveles de glucosa y de los triglicéridos en la sangre. Se debe evitar el uso de los beta-bloqueantes con agentes hipotensores que producen una depleción de catecolaminas como la guanetidina, la reserpina u otros alcaloides. Los beta-bloqueantes pueden enmascarar la taquicardia refleja, empeorando una posible hipotensión ortostática. El uso concomitante de beta-bloqueantes con agonistas adrenérgicos y fármacos simpaticomiméticos ocasiona un antagonismo mutuo. Así, la administración al mismo tiempo de epinefrina y beta-bloqueantes puede ocasionar un aumento de la estimulación alfa, con la correspondiente respuesta presora. Por este motivo, los anestésicos locales con epinefrina u otros vasoconstrictores se deben usar con precaución en los pacientes tratados con propranolol ya que puede intensificarse la respuesta vasoconstrictora. El ácido ascórbico (vitamina C) parece reducir la biodisponibilidad del propranolol, reduciendo el área bajo a curva y los efectos farmacológicos del beta-bloqueantes. Se recomienda la administración del ácido ascórbico al menos una hora antes del propranolol con objeto de minimizar esta interacción. Aunque los agentes beta-bloqueantes se utilizan para reducir el síndrome subsiguiente a la intoxicación por cocaína, deben tomarse precauciones para que no se produzca un exceso de estimulación alfa. El glucagon tiene efectos inotrópicos positivos y puede ser una buena alternativa de los agonistas beta en el tratamiento de una insuficiencia cardiaca producida por dosis excesivas de propranolol o de otros beta-bloqueantes. El uso concomitante de fármacos anticolinérgicos muscarínicos como la atropina o algunos antidepresivos tricíclicos puede antagonizar la bradicardia inducida por los beta-bloqueantes. El propranolol puede potenciar los efectos de los bloqueantes neuromusculares como la tubocurarina: este efecto se debe a una interferencia con la permeabilidad iónica de la membrana post-sináptica. El uso concomitante del propranolol con alcaloides derivados del ergot tales como la ergotamina o la ergonovina puede producir una grave vasoconstricción periférica con dolor y cianosis. Adicionalmente, los efectos alfa-agonistas de los alcaloides del ergot pueden producir un aumento de la estimulación alfa. La fluvoxamina y la cimetidina interfieren con el metabolismo hepático del propranolol ocasionando un aclaramiento reducido del beta-bloqueante. Pueden producirse varios tipos de interacciones entre los beta-bloqueantes y la levodopa. La levodopa es metabolizada a dopamina y, aunque los beta-bloqueantes pueden antagonizar los efectos adrenérgicos de esta amina (por ejemplo los efectos inotrópicos positivos o los temblores) pueden potenciar los efectos dopaminérgicos sobre la liberación de la hormona del crecimiento. Los anti-inflamatorios no esteroídicos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los beta-bloqueantes. Se recomienda monitorizar la presión arterial de los pacientes estabilizados con propranolol si se añade un anti-inflamatorio no esteroídico a la medicación. Este efecto se debe a que los AINES contrarrestan las prostaglandinas vasodilatadoras que se producen mediante un mecanismo reflejo presor durante el tratamiento con los beta-bloqueantes, reduciendo igualmente la actividad de la renina. El propranolol inhibe el metabolismo de algunas fenotiazinas como la clorpromazina, la mesoridazina o la tioridazina. Por su parte, estos psicofármacos inhiben el metabolismo del propranolol. Se recomienda evitar las combinaciones con estos fármacos. Igualmente, el propranolol inhibe el metabolismo hepático y el aclaramiento de la teofilina. Como los beta-bloqueantes tienen un cierto potencial para inducir un broncoespasmo en algunos individuos parece poco lógico administrar conjuntamente fármacos que se antagonizan mutuamente. De igual forma, es poco lógico administrar concomitantemente estimulantes beta-adrenérgicos (como el salbutamol o la terbutalina) y propranolol. Otros fármacos que pueden alterar el metabolismo hepático del propranolol son la rifampina (un potente inductor enzimático) o los barbitúricos. La administración de propranolol con los inhibidores de la monooxidasa (IMAOs) debe llevarse a cabo con precaución: estos fármacos pueden potenciar la bradicardia inducida por el beta-bloqueante. El propranolol ha mostrado aumentar la biodisponibilidad de la warfarina, con los correspondientes incrementos del IRN. Los pacientes bajo tratamiento anticoagulante deberán ser monitorizados frecuentemente para detectar cualquier cambio de los parámetros de la coagulación cuando se añada propranolol. La cevimelina puede alterar la conducción y/o la frecuencia cardíacas. Pueden producirse alteraciones de la conducción si se utiliza la cevimelina concomitantemente con el propranolol. La quinidina es un conocido inhibidor de las enzimas del citocromo P450 hepático y puede reducir el aclaramiento del propranolol y de otros beta-bloqueantes que se metabolizan en el hígado (p.ej. timolol o metoprolol). Este efecto es mas notable en los metabolizadores rápidos.
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Estudios in vitro han puesto de manifiesto que el jengibre (Zingiber officinale) posee efectos inotrópicos positivos. Teóricamente esta planta podría afectar los afectos de los fármacos anti-arrítmicos, aunque no hay datos clínicos disponibles.
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El espino blanco, Crataegus laevigata puede reducir las resistencias vasculares periféricas, y usado en combinación con fármacos que reducen la presión arterial pueden ocasionar episodios de hipotensión a algunos individuos. Se recomienda la frecuente monitorización de los pacientes que consuman esta hierba concomitantemente con el propranolol.
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Aunque no existen datos clínicos sobre el uso del tanaceto (Tanacetum parthenium) en combinación con fármacos empleados para la prevención de las migrañas, dada la similitud de los efectos de esta hierba con los del propranolol no parecen recomendable el uso conjunto de ambos.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas al propranolol son generalmente moderadas y pasajeras. Suelen producirse al iniciarse la medicación y disminuyen con el tiempo. Las reacciones adversas más intensas se corresponden con el efecto farmacológico del propranolol: la bradicardial sinusal y la hipotensión son raras veces graves y pueden ser eliminadas, si fuera necesario, con atropina intravenosa. El bloqueo AV, debido a una reducción de la conducción en el nodo AV puede requerir la administración de un tratamiento simpaticomimético o el uso temporal de un marcapasos La insuficiencia cardiaca congestiva ocurre con mayor frecuencia en los pacientes con una disfunción ventricular preexistente y responde positivamente cuando se discontinua el tratamiento. Otros efectos adversos, por otra parte comunes a todos los beta-bloqueantes, incluyen fatiga, mareos y depresión, siendo más frecuentes en los fármacos lipofílicos como el propranolol. Otras reacciones adversas sobre el sistema nervioso central son las pesadillas y las alucinaciones que se presentan con mayor frecuencia en los ancianos. Los efectos adversos gastrointestinales más frecuentes son las náuseas/vómitos y la diarrea. En los pacientes asmáticos o con enfermedades broncoespásticas, el propranolol puede exacerbar la disnea o el broncoespasmo. Son raros los efectos adversos hematológicos, aunque se han comunicado ocasionalmente agranulocitosis. Igualmente son raras las reacciones dermatológicas aunque se han descrito prurito, hiperpigmentación de la pie, alopecia reversible, xerosis y dermatitis exfoliativa. Estas reacciones suelen ser ligeras y pasajeras. Los beta-bloqueantes en general, incluyendo el propranolol, producen hipertrigliceridemia y reducen las concentraciones plasmáticas de las HDLs. Otros efectos adversos descritos son mialgias y dolor musculoesquelético, disfunción sexual, impotencia y disminución de la libido.
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PRESENTACIONES
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 20 de Septiembre de 2009.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de la hipertensión: