PROPAFENONA EN VADEMECUM

	PROPAFENONA

	DESCRIPCION La propafenona es un agente antiarrítmico de clase Ic, activo por vía oral utilizado para la supresión de las arritmias ventriculares potencialmente mortales. La propafenona es similar mecánicamente a la encainida y la flecainida, pero es estructuralmente similar a los beta-bloqueantes y posee actividad beta-bloqueante. El uso de propafenona debe reservarse para los pacientes refractarios con arritmias severas potencialmente mortales debido a que los agentes de la clase Ic han demostrado poseer características proarrítmicas. La terapia propafenona debe iniciarse en el hospital para permitir la monitorización electrocardiográfica adecuado. Mecanismo de acción: igual que la encainida y la flecainida, la propafenona inhibe los canales de sodio rápidos de la membrana celular del miocardio, lo que aumenta el período de recuperación después de la repolarización. La propafenona puede inhibir el influjo de calcio extracelular, pero sólo a dosis altas. La actividad beta-bloqueante de la propafenona es aproximadamente 1/40º la del propranolol y la actividad anestésica local es más o menos equivalente a la de la procaína. Aunque es un antagonista de los receptores beta relativamente débil, las concentraciones plasmáticas de propafenona son 50 veces más altas que las de los b-bloqueantes, y, como resultado, sus efectos beta-bloqueantes pueden ser vistos clínicamente. La propafenona disminuye la velocidad de conducción, el automatismo y la excitabilidad del tejido internodal auriculoventricular, y aumenta el potencial de acción de duración en el tejido del nodo AV. El fármaco también ralentiza la velocidad de conducción intracardiaca y prolonga el período refractario efectivo de las vías accesorias. Farmacocinética: Una dosis oral de propafenona se absorbe casi por completo, pero debido a un metabolismo de primer paso significativo, la biodisponibilidad es baja y dependiente de la dosis (3,4% con 150 mg ; 10,6% con 300 mg). Los alimentos aumentan la biodisponibilidad en los pacientes que son metabolizadores extensos (la mayoría de los pacientes). Aproximadamente el 85% y el 97% de la propafenona está unido a proteínas, principalmente a la alfa-1-glicoproteína. El metabolismo de propafenona es saturable, dependiente de la dosis, dependiente del fenotipo acetilador y depende de la actividad de la isoenzima CYP2D6. Esta isoenzima convierte la propafenona en dos metabolitos activos (5-hidroxipropafenona y N-despropilpropafenona) que tienen propiedades antiarrítmicas comparables a las del compuesto original. Menos de 1% se excreta por vía renal como fármaco inalterado. Aproximadamente el 38% de los metabolitos de propafenona se excretan en la orina, mientras que los metabolitos restantes (58%) se excretan en las heces. La semi-vida del fármaco en los metabolizadores rápidos es de 2-10 horas, mientras que la semi-vida en los metabolizadores lentos es de 10-32 horas. El aclaramiento de la propafenona se reduce y la semi-vida de eliminación se incrementa en pacientes con una insuficiencia hepática significativa. La disfunción hepática severa aumenta la biodisponibilidad de la propafenona a aproximadamente el 70% en comparación con el 3-40% de los pacientes con una función hepática normal. La farmacocinética de propafenona y 5-hidroxipropafenona no parecen estar alterados en los pacientes con disfunción renal. Toxicidad: los estudios en ratones tratados por vía oral durante toda su vida con dosis de hasta 360 mg/kg/día, (aproximadamente el doble de la dosis máxima recomendada diaria oral humana) y en ratas (hasta 270 mg / kg / día, aproximadamente 3 veces la máxima dosis recomendada) no proporcionaron evidencia de un potencial carcinogénico de la l propafenona. La propafenona arrojó resultados negativos en las pruebas de mutagénesis según el test de Ames (Salmonella) y la prueba letal dominante in vivo en el ratón. También fueron negativos por resultados para la clastogenicidad en el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos in vitro y en ratas y en las pruebas de micronúcleos de hámster chino, y en las pruebas in vivo para las aberraciones cromosómicas en la médula ósea de ratas y de hámsters chinos, así como en las espermatogonias. La propafenona administrada por vía intravenosa a conejos, perros y monos, disminuyó la espermatogénesis. Estos efectos fueron reversibles, no se encontraron después de la administración oral de la propafenona, y fueron observados con dosis letales o cerca de los niveles de dosis letales y no se observaron en las ratas tratadas por vía oral o por vía intravenosa. El tratamiento de conejos machos durante 10 semanas antes del apareamiento en una dosis oral de 120 mg/kg/día (aproximadamente 2,4 veces la dosis máxima humana recomendada) o una dosis intravenosa de 3,5 mg/kg/día no docasionó evidencias de perjudicar la fertilidad. Tampoco hubo evidencia de alteración de la fertilidad cuando la propafenona se administró por vía oral a ratas macho y hembra a dosis de hasta 270 mg / kg / día (aproximadamente 3 veces la dosis máxima humana recomendada)
	INDICACIONES Y POSOLOGIA NOTA: el tratamiento con propafenona debe iniciarse en el ámbito hospitalario. Para el tratamiento de la taquicardia ventricular sostenida que se considere un peligro para la vida: Admistración oral: Adultos: Inicialmente, 150 mg PO cada 8 horas. La dosis puede aumentarse, si es necesario, después de 3-4 días a 225 mg cada 8 horas. La dosis máxima es de 300 mg por vía oral cada 8 horas. Ancianos: Ver dosis para adulto. Sin embargo, la dosis debería aumentarse más gradualmente durante el tratamiento inicial. Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. Para la conversión y/o el mantenimiento del ritmo sinusal en pacientes con arritmias supra-ventriculares: • para la conversión a ritmo sinusal en pacientes con inicio reciente de fibrilación auricular: Administración oral: Adultos: En un estudio aleatorio, simple ciego, controlado con placebo, una sola dosis oral de 600 mg de propafenona fue superior al placebo en la restauración del ritmo sinusal. A las 3 horas y 8 horas después de la dosis, más sujetos que recibieron propafenona habían convertido que los que recibieron placebo. En otro estudio, una dosis de 150 mg por vía oral se utilizó cada 4 horas para convertir con éxito la fibrilación auricular de inicio reciente a ritmo sinusal en 21 de 24 pacientes (87%) y esta respuesta fue significa-tivamente mejor que el tratamiento con verapamilo oral. Diez pacientes del grupo de propafenona se habían convertido dentro de las primeras 12 horas, 9 convirtieron en las primeras 24 horas, y 2 fueron convertidos entre 24 y 48 horas Ancianos: Ver dosis para adultos. Sin embargo, la dosis debería aumentarse más gradualmente durante el tratamiento inicial. • para el mantenimiento del ritmo sinusal en pacientes con paroxística refractaria o la fibrilación auricular crónica: Administración oral: Adultos: Después de las fases de carga y de valoración, se utilizó una dosis de mantenimiento de 450-900 mg/día PO en un estudio de 109 pacientes con episodios recurrentes de síntomas de fibrilación auricular, que eran refractarios al tratamiento antiarrítmico previo. Cincuenta y seis pacientes (51%) tenían fibrilación auricular paroxística y 53 (49%) tenían fibrilación auricular crónica. A los 6 meses, el 39% de los pacientes que recibieron propafenona estaban libres de recurrencia de arritmias sintomáticas. Ancianos: Ver dosis para adultos. Sin embargo, la dosis debería aumentarse más gradualmente durante el tratamiento inicial. • para la taquicardia supraventricular paroxística (TSVP) profilaxis en pacientes con taquicardias por reentrada AV, incluidos los pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) : Administración oral: Adultos: Varios estudios pequeños han documentado la capacidad de la propafenona por vía oral para controlar las arritmias asociadas con síndrome de WPW. En un estudio de 10 pacientes con WPW, una dosis de 300 mg por vía oral se utilizó cada 8 horas durante 48 horas para abolir la conducción retrógrada a través de la vía accesoria en 6 de los 9 pacientes en los que estaba presente durante el control. Otro estudio reveló la eficacia a largo plazo de propafenona por vía oral; la media del período de seguimiento fue de 7 a 3,5 meses. Cuatro de 10 pacientes con WPW se volvieron asintomáticos con la dosis inicial de 300 mg por vía oral cada 8 horas, mientras que los otros 6 pacientes requirieron dosis de hasta 900 mg por vía oral cada 8 horas. Ancianos: Ver dosis para adultos; Sin embargo, la dosis debería aumentarse más gradualmente durante el tratamiento inicial. Niños: Inicialmente, 8-10 mg/kg/día PO en 3 dosis divididas. Aumentar en 2-3 mg/kg/día cada 2-3 días, según sea necesario, hasta 15 mg/kg/día PO en 3 dosis divididas. La dosis media necesaria es de aproximadamente 13-16 mg/kg/día. Alternativamente, una dosis inicial de 100-200 mg/m2/día PO en tres dosis divididas puede ser utilizada. Esta dosis se debe aumentar, cuando sea necesario, en 100 mg/m2/día cada 3 días hasta un máximo de 600 mg/m2/ día PO en tres dosis divididas. La dosis requerida promedio es usualmente 300-380 mg/m2/día Bebés: inicialmente, 100-200 mg/m2/día PO en 3 tomas durante > 3 días. Esta dosis puede ser aumentada en 100 mg/m2/día cada 3 días, si es necesario, hasta un máximo de 600 mg/m2/día PO en 3 dosis divididas. La dosis media es de 300-500 mg/m2/día Administración intravenosa: Adultos: 1-2 mg / kg IV, por lo general se administra en más de 10 minutos. Esta dosis ha tenido éxito en la conversión a ritmo sinusal de síndrome de WPW en varios estudios pequeños. Ancianos: Ver dosis para adultos: Sin embargo, la dosis debería aumentarse más gradualmente durante el tratamiento inicial. Límites Máximos de dosificación: • Adultos: 900 mg / día PO. • Ancianos: 900 mg / día PO. • Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. • Niños: 600 mg PO / m2 / día durante WPW. • Bebés: 600 mg PO / m2 / día durante WPW. Pacientes con insuficiencia hepática: administrar aproximadamente el 20-30% de la dosis oral normal. La disfunción hepática severa aumenta la biodisponibilidad propafenona a aproximadamente el 70% en comparación con el 3-40% para la función hepática normal. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis parece ser necesario. Hemodiálisis intermitente: No es necesario ajustar la dosis después de la hemodiálisis. La hemodiálisis no parece afectar significativamente el aclaramiento propafenona.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La propafenona no debe utilizarse en pacientes con bloqueos AV de segundo o tercer grado pre-existentes o con el síndrome del seno enfermo, en ausencia de un marcapasos artificial. La propafenona también está contraindicado en pacientes con bradicardia, hipotensión marcada. Aunque los efectos de la propafenona en la función del nodo sinusal normal son insignificantes, la razón riesgo-beneficio debe ser considerada cuando se utilice el fármaco en pacientes con síndrome del seno enfermo pre-existente, ya que puede causar bradicardia sinusal, pausa sinusal, o paro sinusal en estos pacientes. Debido a sus posibles efectos inotrópicos negativos, al riesgo de una mayor depresión de la contractilidad miocárdica debido a la actividad de bloqueo beta-adrenérgico, y al aumento del riesgo de arritmogenicidad, la propafenona no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, shock cardiogénico, disfunción miocárdica, o desequilibrio electrolítico manifiesto. Cualquier desequilibrio de electrolitos, tales como la hiperpotasemia debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con propafenona. La propafenona puede aumentar los umbrales de estimulación endocárdica, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con marcapasos no programables a menos que el ritmo de rescate está disponible. La farmacocinética de la propafenona y de la 5-hidroxipropafenona no parecen estar alterados en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia renal o enfermedad renal ya que el 38% de los metabolitos de propafenona se excretan por vía renal. Además, la dosis de propafenona debe aumentarse más gradualmente durante el tratamiento inicial en pacientes de edad avanzada. La propafenona es altamente metabolizada por el hígado y debe, por lo tanto, administrarse con precaución a pacientes con enfermedad hepática. La disfunción hepática severa aumenta la biodisponibilidad de la propafenona a aproximadamente el 70% en comparación con el 3-40% de los pacientes con una función hepática normal. Se recomienda reducir la dosis, con un estrecho seguimiento de los parámetros para evaluar la eficacia y la toxicidad. Aunque propafenona es mucho menos potente que el propranolol como bloquenter beta-adrenérgico, no debe utilizarse en pacientes con trastornos broncoespásticas, como el asma o el broncoespasmo agudo. El uso de la propafenona debe evitarse en pacientes con asma, bronquitis crónica, o enfisema para evitar la precipitación de un broncoespasmo agudo.
	La propafenona se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. El uso seguro de propafenona durante el embarazo no ha sido establecida. Los estudios en animales muestran embrotoxicidad. No se han realizado estudios de embarazo adecuados o bien controlados realizados en humanos. El uso de propafenona durante el embarazo debe evitarse a menos que el beneficio potencial justifica materna el posible riesgo para el feto. La propafenona debe utilizarse con precaución durante la lactancia. En una mujer, profafenone fue detectable en la leche materna y plasma neonatal.
	INTERACCIONES El uso concomitante de la propafenona con otros antiarrítmicos puede conducir a efectos aditivos que pueden ser deseables, pero en ocasiones puede dar lugar a un aumento del riesgo de desarrollar efectos adversos cardíacos. Antes de cambiar de propafenona a la dofetilida, la propafenona generalmente debe interrumpirse durante al menos tres vidas medias antes de iniciar la dofetilida. Los agentes antiarrítmicos de clase I están asociados con prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares y la exposición concurrente de la propafenona con la dofetilida podría aumentar el riesgo de proarritmias. La propafenona se metaboliza por el citocromo P-450 2D6 y la quinidina es un inhibidor de esta enzima. Aunque las concentraciones de propafenona se incrementaron cuando se coadministró con quinidina, no se observaron cambios adversos en el ECG. Aunque los datos no son concluyentes, los médicos deben estar preparados para la potenciación de los efectos secundarios de la desipramina si se añade propafenona. En un caso, los efectos secundarios y las concentraciones séricas de desipramina fueron mayores durante la administración concomitante de propafenona. La propafenona aumenta las concentraciones plasmáticas y prolongar la semi-vida de eliminación de propranolol y metoprolol en pacientes con enfermedad cardiovascular. Las manifestaciones clínicas del aumento de las concentraciones de estos beta-bloqueantes es fueron evidentes (por ejemplo, pesadillas e insuficiencia cardíaca). Las dosis de estos beta-bloqueantes y tal vez de otros beta-bloqueantes que son metabolizados en el hígado deben reducirse cuando se utilizan concomitantemente con propafenona. La administración de propafenona en pacientes tratados con digoxina puede provocar un aumento de las concentraciones de digoxina que van desde 35 hasta 85%. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis de digoxina puede ser necesario. Aunque se dispone de pocos datos, parece ser que la propafenona afecta el aclaramiento de teofilina. En varios pacientes, las concentraciones de teofilina se incrementaron después de la adición de propafenona y en al menos un paciente, se sospecharon síntomas de toxicidad por teofilina. Hasta que se disponga de más datos, deben ser consideradas dosis más bajas de teofilina en lod pacientes tratados con propafenona. El uso concomitante de propafenona y warfarina ha resultado en un aumento significativo en los niveles plasmáticos de warfarina, con un aumento en el tiempo de protrombina de aproximadamente 25%. Las dosis de warfarina se deben ajustar según sea necesario. La propafenona puede inhibir la isoenzima 2D6, del citocromo P450 lo que puede disminuir el metabolismo de tramadol a su metabolito activo. Esto puede conducir a la disminución de efectos analgésicos secundarios a la reducción de las concentraciones séricas del metabolito activo de tramadol y, posiblemente, puede aumentar los efectos secundarios relacionados con el aumento de las concentraciones de tramadol en el suero. La cevimelina se metaboliza por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 del citocromo P450: la administración simultánea de inhibidores de estas enzimas, tales como propafenona, puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de cevimelina. El uso concomitante de ritonavircon propafenona está contraindicad debido a la posibilidad de aumento de los niveles propafenona y las consiguientes arritmias graves. La fluoxetina inhibe el metabolismo hepático de la propafenona través de las isoenzimas CYP2D6, lo que resulta en un aumento de las concentraciones de propafenona plasma y el riesgo de proarritmias.
	Los estudios in vitro han demostrado los efectos inotrópicos positivos de jengibre, Zingiber officinale. Es teóricamente posible que el jengibre podría afectar la acción de los antiarrítmicos, sin embargo, no se dispone de datos clínicos.
	REACCIONES ADVERSAS Los resultados extenso estudio clínico CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) indican que las tasas de paro cardiaco no fatal y mortalidad total en pacientes con infarto de miocardio reciente, arritmias ventriculares asintomáticas o sintomáticas, y disfunción ventricular izquierda leve a moderada se incrementan significativamente en los pacientes tratados con flecainida encainida. Aunque estos hallazgos no han sido comprobados para otros agentes antiarrítmicos, se ha informado que la propafenona puede causar arritmias ventriculares nuevas o exacerbar las existentes en algunos pacientes. Se recomienda que el uso de la terapia con propafenona se reserve para casos documentados de arritmias potencialmente mortales. Las reacciones adversas más comunes ocasionadas por la propafenona, que normalmente no requieren atención médica , son mareos y disgeusia (sabor amargo o metálico). Otros efectos adversos menos frecuentes incluyen visión borrosa, estreñimiento o diarrea, dolor de cabeza, náuseas/vómitos, debilidad, erupción de la piel, y la xerostomía (boca seca). La propafenona puede causar o exacerbar arritmias cardíacas, y este potencial arritmogénico es el riesgo más grave de la terapia con propafenona. Un problema común es que la taquicardia ventricular puede transformarse en fibrilación ventricular, que, en algunos casos, ha resultado en la muerte a pesar de las medidas de reanimación. El riesgo de arritmias inducidas por propafenona se incrementa en pacientes con un historial de enfermedades del corazón o taquicardia ventricular estructural. La propafenona exhibe un efecto inotrópico negativo leve a moderado y puede causar o empeorar una insuficiencia cardíaca congestiva. Estos efectos se producen sobre todo en pacientes con cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca preexistente severa, o disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. También se han reportadp angina de pecho, bradicardia sinusal, y edema.
	Los síntomas de sobredosis pueden incluir hipotensión, somnolencia, bradicardial, trastornos de la conducción intraventricular, y raramente convulsiones y arritmias ventriculares de alto grado. La desfibrilación, así como la infusión de dopamina e isoproterenol han sido eficaces para controlar el ritmo anormal y la presión arterial. Las convulsiones se han aliviado con diazepam por vía intravenosa. Pueden ser necesarias medidas generales de apoyo, como la asistencia respiratoria mecánica y masaje cardíaco externo. La hemodiálisis para eliminar la propafenona en pacientes con una sobredosis es de valor limitado como resultado tanto de su extensa unión a las proteínas (> 95%) y su gran volumen de distribución.
	PRESENTACION Propafenone Rythmol® comp. 150 y 225 mg .
	REFERENCIAS Funck-Brentano C, Kroemer HK, Lee JT et al. Propafenone. N Engl J Med 1990;322;518—25. Boriani G, Biffi M, Capucci A et al. Oral propafenone to convert recent-onset atrial fibrillation in patients with and without underlying heart disease. Ann Intern Med 1997;126:621—5. Weiner P, Ganam R, Ganem R et al. Clinical course of recent-onset atrial fibrillation treated with oral propafenone. Chest 1994;105:1013—6. Antman EM, Beamer AD, Cantillon C et al. Therapy of refractory symptomatic atrial fibrillation: a staged care approach with new antiarrhythmic drugs. J Am Coll Cardiol 1990;15:698—707. Vassiliadis I, Papoutsakis P, Kallikazaros I et al. Propafenone in the prevention of non-ventricular arrhythmias associated with the Wolff-Parkinson-White syndrome. Int J Cardiol 1990;27:63—70. Janousek J, Paul T, Reimer AK, et al. Usefulness of propafenone for supraventricular arrhythmias in infants and children. Am J Cardiol 1993;72:294—300. Reimer A, Paul T, Kallfelz HC. Efficacy and safety of intravenous and oral propafenone in pediatric cardiac dysrhythmias. Am J Cardiol 1991;68:741—4. Dubuc M, Kus T, Campa MA et al. Electrophysiologic effects of intravenous propafenone in Wolff-Parkinson-White syndrome. Am Heart J 1989;117:370—6. Sethi KK, Prasad GS, Mohan JC et al. Electrophysiologic effects of oral propafenone in Wolff-Parkinson-White syndrome studied by programmed electrical stimulation. Indian Heart J 1991;43:5—10. Boahene KA, Klein GJ, Yee R et al. Termination of acute atrial fibrillation in the Wolff-Parkinson-White syndrome by procainamide and propafenone: importance of atrial fibrillatory cycle length. J Am Coll Cardiol 1990;16:1408—14.
	Monografía revisada el 17 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).