PERINDOPRIL

DESCRIPCION

El perindopril es un inhibidor de la enzima de conversión (IEC) de la angiotensina I en angiotensina II. La enzima de conversión o kininasa es una exopeptidasa que permite por una parte, la conversión de la angiotensina I en angiotensina II vasoconstrictora y, por otra parte, la degradación de la bradikinina vasodilatadora en heptapéptido inactivo.

El perindoprilato, metabolito activo del perindopril, actúa rápidamente disminuyendo la tensión arterial entre las 4 y 6 horas tras la administración. La normalización tensional se alcanza en un mes de tratamiento. En el hombre hipertenso quedan confirmadas las propiedades vasodilatadoras y restauradoras de la calidad de elasticidad de los troncos arteriales gruesos, así como la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda.

El perindopril ha demostrado en ratas SHR, espontáneamente hipertensas que, independientemente de la reducción tensional, se normaliza la relación media-luz, debido a una acción directa sobre la estructura arterial. Este mismo efecto ha sido recientemente descrito en el hombre sobre la estructura arterial subcutánea, como una acción directa sobre la pared arterial.

En la insuficiencia cardiaca experimental obtenida por ligadura de la arteria coronaria, perindopril corrige la hipertrofia miocárdica, el exceso de colágeno subendocárdiaco, restaura el perfil isoenzimático de la miosina y disminuye la frecuencia de las arritmias de reperfusión. perindopril disminuye el trabajo realizado por el corazón (disminución de la precarga y de la poscarga).

Los estudios hemodinámicos realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca demuestran: una disminución de las presiones de llenado ventricular izquierda y derecha, una disminución de las resistencias periféricas sistémicas, una disminución moderada de la frecuencia cardiaca, un aumento del gasto cardiaco y de determinados gastos sanguíneos regionales, particularmente los musculares. Durante el tratamiento, se observa una mejora significativa de los signos clínicos de la insuficiencia cardiaca, un aumento de la capacidad en el esfuerzo, ya sea medida sobre cicloergómetro o sobre tapiz rodante.

Mecanismo de acción: El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato, siendo el resto de los metabolitos inactivos. La dosis usual eficaz en la hipertensión arterial ligera a moderada es de 4 mg, administrados en 1 sola toma. La eficacia se mantiene sobre todo el nictámero. El pico en el efecto antihipertensor se alcanza entre las 4 y las 6 horas después de una toma única de perindopril.

La disminución de la tensión se obtiene rápidamente; en enfermos con buena respuesta, la normalización se alcanza en 1 mes y se mantiene sin alteraciones. La finalización del tratamiento no conlleva un efecto rebote. La asociación con un diurético potencia el efecto antihipertensor.

No se observa a las dosis recomendadas una modificación significativa de la presión arterial, tanto tras la primera toma como a largo plazo. La variación máxima de las presiones de sístole y diástole tras la primera administración de perindopril no es estadísticamente diferente de la observada con el placebo. Del mismo modo, un tratamiento prolongado con perindopril no modifica la función renal ni la kaliemia.

Farmacocinética: Por vía oral, la absorción del perindopril es rápida (pico de concentración en 1 hora) y alta biodisponibilidad: 65 a 70%. El perindopril se transforma en perindoprilato, metabolito activo. La semivida plasmática del perindopril es de 1 hora. La tasa de biotransformación en perindoprilato es de aproximadamente el 20%. El pico de concentración plasmática del perindoprilato se alcanza en 3-4 horas.

La alimentación disminuye la transformación en perindoprilato y, por lo tanto, su biodisponibilidad.

El volumen de distribución está próximo a 0,2 l/kg, para el perindoprilato libre. La fijación a las proteínas es poco importante, inferior al 30%, pero con concentración dependiente. Además del perindoprilato activo, el perindopril da origen a 5 metabolitos, todos ellos inactivos.

El perindoprilato es eliminado por vía urinaria y la semivida de su fracción libre es de 3 a 5 horas aproximadamente.La disociación de la unión del perindoprilato a la enzima de conversión de la angiotensina conlleva a una semivida de eliminación efectiva de 25 horas.

No se ha observado ninguna acumulación de perindopril tras administración repetida y la semivida del perindoprilato en administraciones repetidas se corresponde con su semivida de actividad, llegando a un estado de equilibrio en 4 días.

La eliminación del perindoprilato se aminora en los pacientes de edad avanzada, en la insuficiencia cardiaca y en la insuficiencia renal. Una adaptación de la posología se hace deseable en función de la reducción del aclaramiento de la creatinina. El aclaramiento de diálisis del perindopril es de 70 ml/min.

Toxicidad: En animal: a dosis elevadas, en el roedor y en el conejo, existe una maternotoxicidad con fetotoxicidad a las dosis más elevadas. No se ha constatado ni embriotoxicidad, ni teratogenicidad. Los estudios efectuados en el mono no muestran maternotoxicidad ni fetotoxicidad.

En el hombre no existen, actualmente, datos respecto al perindopril.

INDICACIONES y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipertensión arterial. Insuficiencia cardiaca.

Administración oral

• Adultos: la dosis inicial recomendada es de 4 mg (1 comprimido) en una toma matinal, pudiendo ser aumentada, si es necesario a 8 mg (2 comprimidos) en una sola toma matinal, después de un mes de tratamiento. Dado que la alimentación puede disminuir la biotransformación del fármaco, es conveniente su administración matinal (antes del desayuno). La dosificación dependerá de las características individuales de cada paciente.

En pacientes de edad avanzada (en torno a los 65 años o superior): la dosis inicial recomendada es de 2 mg (½ comprimido) en una toma matinal, pudiendo ser aumentada a 4 mg (1 comprimido), si fuera necesario, después de un mes de tratamiento. Se recomienda verificar la función renal de estos pacientes antes de comenzar el tratamiento.

Insuficiencia renal: en caso de insuficiencia renal, la posología de perindopril se ajustará en función del grado de la misma. En estos enfermos, la práctica médica normal comprende un control periódico del potasio y de la creatinina. Pueden ser recomendadas las siguientes posologías:

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

El perindopril está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este fármaco.

Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda tener en cuenta las siguientes recomendaciones:

Hipotensión sintomática: en algunos pacientes, poco frecuentemente, puede producirse una caída brusca de la tensión arterial, especialmente al inicio del tratamiento y en pacientes en los que existe una depleción de volumen de líquidos (tratamiento con diuréticos, restricción de la sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos) o con hipertensión con renina alta (frecuentemente debida a enfermedad renovascular). Si se desarrollase hipotensión debe colocarse al paciente en posición supina, y puede ser necesario administrarle líquido oral para replecionarle de volumen, o suero salino normal por vía intravenosa. El tratamiento con perindopril, generalmente puede continuarse tras haber restaurado el volumen sanguíneo y una presión arterial eficaces.

Función renal alterada: los pacientes con insuficiencia renal pueden necesitar dosis menores o menos frecuentes de perindopril (ver Posología y forma de administración). En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón solitario o riñón trasplantado, se han observado incrementos en los niveles de urea y creatinina séricas, reversibles con la suspensión del tratamiento. Este hallazgo es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Algunos pacientes hipertensos, con aparente ausencia de enfermedad renal previa, han desarrollado incrementos mínimos y generalmente transitorios, en la urea y creatinina séricas, especialmente cuando se administró perindopril concomitantemente con un diurético. Puede ser necesario entonces reducir la dosis de perindopril o suspender el diurético.

Insuficiencia cardiaca congestiva: en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, la hipotensión tras el comienzo del tratamiento con perindopril puede llevar a un ulterior deterioro de la función renal. En esta situación se ha descrito fracaso renal agudo, generalmente reversible. Por lo tanto, en estos pacientes se recomienda el control de la función renal en las primeras semanas de tratamiento. En la insuficiencia cardiaca tratada con diuréticos, se recomienda reducir, si fuera posible, la dosis del diurético durante algunos días antes de administrar perindopril.

En pacientes de riesgo, principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca severa (estadio IV), en pacientes de edad avanzada, en pacientes con presión arterial inicial baja o con funcionamiento renal alterado o en pacientes sometidos a una fuerte dosis de diuréticos en asociación, la implantación del tratamiento deberá ser hecha bajo vigilancia médica con una posología inicial de 2 mg, y controlando la tensión.

Intervención quirúrgica: en caso de anestesia mayor o bajo anestesia practicada con agentes con potencial hipotensor, perindopril puede provocar una hipotensión que será corregida por una expansión volémica.

Hipersensibilidad, edema angioneurótico: en pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión, incluyendo perindopril, ha aparecido en raras ocasiones edema angioneurótico de cara, extremidades, párpados, lengua, glotis y/o laringe. En tales circunstancias, perindopril debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe permanecer en observación hasta que desaparezca la tumefacción. En aquellos casos que la tumefacción ha quedado confinada a la cara y párpados, la situación generalmente se resolvió sin tratamiento, aunque los antihistamínicos han sido útiles para mejorar los síntomas. El edema angioneurótico con edema laríngeo puede ser mortal. Cuando existe afectación de la lengua, glotis o laringe que produzca obstrucción de las vías aéreas, debe administrarse inmediatamente, por vía subcutánea, epinefrina en solución 1:1.000 (0,3 ml a 0,5 ml), e instaurar otras medidas terapéuticas que se consideren apropiadas.

El perindopril se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen con este fármaco estudios adecuados y bien controlados. El perindopril sólo debe administrarse si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. En pacientes tratadas con inhibidores de la enzima de conversión, se ha observado: Algunos casos de retraso de crecimiento en útero, de prematuridad y de persistencia del canal arterial, sin que haya sido posible saber qué parte exacta de responsabilidad existe entre el medicamento y la de la patología subyacente. Raros casos de anuria neonatal irreversible en administración asociada con un diurético a la madre.

El uso rutinario de inhibidores de la enzima de conversión durante los últimos estadios del embarazo no se recomienda.

Lactancia: en el animal, se ha observado un ligero paso a la leche materna; en la actualidad no se dispone de datos en la especie humana.

Advertencia: Si se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (grupo al que pertenece este producto) pueden causar daño y muerte fetal. Si se detecta embarazo la administración de este medicamento debe ser suspendida lo antes posible.

INTERACCIONES

• La asociación de perindopril con sales de potasio o diuréticos ahorradores de potasio expone a un riesgo de hipercaliemia, sobre todo cuando existe una insuficiencia renal. No asociar un medicamento hiperkaliemiante a un inhibidor de la enzima de conversión, salvo en caso de hipokaliemia. Sin embargo, si esta asociación se considera necesaria, será prescrita con precauciones, fundamentalmente con una vigilancia frecuente de la laliemia.
• En ciertos pacientes tratados con un diurético, en particular si éste ha sido instaurado recientemente, la disminución de la presión arterial al inicio del tratamiento con perindopril puede ser excesiva. El riesgo de hipotensión sintomática puede ser reducido suspendiendo el diurético algunos días antes del inicio del tratamiento con perindopril.
• Como con todos los antihipertensivos, la asociación con un neuroléptico o un antidepresivo imipramínico aumenta el riesgo de hipotensión ortostática.
• Posiblemente, el perindopril reduce la excreción de sales de litio y aumenta el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio.
• Antiinflamatorios no esteroideos ( indometacina y otros AINES): prever una atenuación del efecto de perindopril. En algunos pacientes con insuficiencia renal tratados con AINES, la administración concomitante de inhibidores de la ECA (por ejemplo lisinopril o enalapril) puede aumentar el deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Por lo tanto, la presión arterial debe ser vigilada si se administran anti-inflamatorios a pacientes tratados con ramipril. La aspirina puede reducir la eficacia vasodilatadora de los inhibidores de la ECA al inhibir la síntesis de prostaglandinas. Esta interacción está bien documentada en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la aspirina es beneficiosa en combinación con un inhibidor de la ECA en casos de enfermedad coronaria isquémica y disfunción del ventriculo izquierdo. Por este motivo, los pacientes que reciban salicilatos y un inhibidor de la ECA debera ser vigilados para comprobar una adecuada respuesta antihipertensiva.
• Ciclosporina: se han observado algunos casos de insuficiencia renal aguda cuando se añadió fosinopril a pacientes transplantados tratados con ciclosporina. El efecto vasoconstrictor aferente renal de la ciclosporina y a la hipoperfusión renal producida por este fármaco, requiere de una respuesta por parte de la angiotensina II para mantener la velocidad de filtración glomerular. La inhibición de la enzima de conversión puede reducir la función renal. Hay que vigilar estrechamente la función renal en los pacientes que reciben ciclosporina y inhibidores de la ECA simultáneamente.
• Azatioprina: el uso de inhibidores de la ECA en pacientes hipertensos tratados con azatioprina ha mostrado inducir anemia y leucopenia severa. Debe evitarse el uso de esta combinación siempre que sea posible, Cuando es necesario un tratamiento con azatioprina y perindoprill, el paciente deberá ser vigilado cuidadosamente para detectar la posible aparición de la mielosupresión.

El espino blanco, usado en combinación con fármacos antihipertensivos puede ocasionar reducciones adicionales de la presión arterial en algunos individuos. Por lo tanto, los pacientes que consuman esta hierba medicinal concomitantemente con el perindopril deberán monitorizas con frecuencia su presión arterial.

• Cefaleas, trastornos del humor y/o del sueño, astenia.
• Los trastornos digestivos son poco específicos; se han observado, trastornos del gusto, sensaciones vertiginosas y calambres.
• Han sido señaladas algunas erupciones cutáneas localizadas.
• A veces, ha sido observada tos, en general, poco molesta. Se trata de una tos seca, irritativa, alta. Han sido observados algunos otros signos, sin gran especificidad, a menudo en los casos de asociación terapéutica: trastornos sexuales, sequedad de boca.
• Desde el punto de vista biológico, puede ser observada una muy discreta disminución de la hemoglobina, que sobreviene al inicio del tratamiento. Ha sido observada una discreta elevación de la caliemia, la eventual asociación a un diurético hipocaliemiante se acompaña de una vuelta a la normalidad. Se puede observar también una elevación de la urea sanguínea y de la creatininemia, reversible con la interrupción del tratamiento.
  
  

Sobredosificación. Hasta este momento, no se ha observado ningún caso de intoxicación. Los signos y síntomas esperados estarían ligados a una hipotensión. Además del lavado gástrico, es aconsejable iniciar rápidamente una vía venosa que asegure la perfusión de una solución salina isotónica.

COVERSYL comp de 4 mg (SERVIER)

REFERENCIAS

• Luque, Manuel: Situaciones clínicas en hipertensión arterial y alteraciones metabólicas. 2006. Ars Medica, 216 páginas

• Walters, Matthew. Perindopril protection against recurrent stroke study: An overview of published results. Geriatrics & Gerontology International, Mar2005, Vol. 5 Issue 1, p1-9 (ref..1)

• Simpson, D.; Noble, S.; Goa, K.L. Perindopril: In Congestive Heart Failure. . Drugs, 2002, Vol. 62 Issue 9, p1367-1377 (ref.3)