DESCRIPCION

La paliperidona es un fármaco psicotrópico de la clase de los derivados del benzisoxazol. Es el metabolito activo de la risperidona. Se administra por vía oral y, en forma de palmitato, por vía intramuscular.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la paliperidona, como el de otros fármacos que tienen eficacia en la esquizofrenia, es desconocido, pero se ha propuesto que la actividad terapéutica del fármaco en la esquizofrenia está mediada a través de una combinación de antagonisto sobre los receptores de dopamina centrales Tipo 2 (D2) y de serotonina de tipo 2 (5HT2A ). La paliperidona también es activa como antagonista de los receptores adrenérgicos a1 y a2 y los receptores histaminérgicos H1, lo que puede explicar algunos de los otros efectos de la droga. La paliperidona no tiene afinidad hacia los receptores muscarínicos o hacia los receptores ß1- y ß2-adrenérgicos. La actividad farmacológica de los (+) - y (-) - enantiómeros de la paliperidona es cualitativa y cuantitativamente similar "in vitro".

Farmacocinética: Tras una dosis única, las concentraciones plasmáticas de la paliperidona se elevan gradualmente hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmáx) aproximadamente 24 horas después de la dosificación. La farmacocinética de la paliperidona es lineal dentro del rango de dosis estudiadas. La semi-vida de eliminación terminal de la paliperidona es de aproximadamente 23 horas.

Cuando se administra paliperidona una vez al día, las concentraciones del estado estacionario se alcanzan tras 4 ó 5 días de administración en la mayoría de los sujetos. Cuando se administra paliperidona una vez al día, la (+) y (-) paliperidona se interconvierten, alcanzando un AUC (+) a (-) de aproximadamente 1,6 en el estado estacionario.

La biodisponibilidad absoluta oral de paliperidona del 28%. La administración de una dosis de 12 mg en voluntarios con una comida alra en grasa ocasionó un aumento de la Cmax y del AUC de la paliperidona en un 60% y 54% respectivamente respecto a la administración en ayunas. Como los estudios clínicos para establecer la eficacia y seguridad de la papiperidona se llevaron a cabo sin tener en cuenta las comidas, se deberá tener en cuenta la presencia de alimentos cuando se prescriba este fármac,

El volumen de distribución de la paliperidona es de 487 L y la unión a las proteínas del plasma del 74%.

Aunque en los estudios "in vitro" se observó que las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4 intervienen en el metabolisno de la paliperidona, los estudios in vivo indican que estas isoenzimas desempeñan un papel limitado en la eliminación total de la paliperidona

Una semana después de la administración de una dosis oral única de 1 mg de liberación inmediata de ¹⁴C-paliperidona a 5 voluntarios sanos, el 59% de la dosis se excretó sin cambios en la orina, el 32% de la dosis se recuperó en forma de metabolitos, y 6% - 12% de la dosis no fue recuperado. Aproximadamente el 80% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y 11% en las heces. Cuatro vías metabólicas primarias se han identificado in vivo, ninguna de las cuales representa más del 10% de la dosis: desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisión del bencisoxazol.

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no encontraron diferencias en la exposición o la eliminación de la paliperidona entre metabolizadores rápidos y los metabolizadores lentos de los sustratos de la CYP2D6

Toxicidad: los estudios de toxicidad con dosis repetidas de paliperidona en ratas y perros mostraron efectos principalmente farmacológicos, como sedación y efectos mediados por la prolactina, en las glándulas mamarias y en los genitales. Paliperidona no fue teratógena en ratas ni en conejos. En estudios sobre la reproducción de las ratas utilizando risperidona, que es masivamente convertida a paliperidona en ratas y en seres humanos, se observó una reducción en el peso al nacer y en la supervivencia de las crías. Otros antagonistas de la dopamina han tenido efectos negativos en el desarrollo motor y del aprendizaje en las crías cuando se administraron a animales preñados.

Paliperidona no fue genotóxica en una serie de pruebas. En estudios sobre el poder carcinógeno de risperidona oral en ratas y ratones se observaron aumentos de los adenomas hipofisarios (ratón), de los adenomas del páncreas endocrino (rata) y los de adenomas de las glándulas mamarias (en ambas especies). Estos tumores pueden estar relacionados con el antagonismo prolongado de la dopamina D2 y con la hiperprolactinemia. Se desconoce la trascendencia de estos hallazgos tumorales en roedores para el riesgo en seres humanos.

En un estudio de toxicidad de 7 semanas en ratas jóvenes a las que se les administró dosis orales de paliperidona de hasta 2,5 mg/kg/día, (igual a la dosis clínica en humanos) , no se observaron efectos en el crecimiento, la maduración sexual y la reproducción. La paliperidona no afectó al desarrollo neuroconductual de los machos con dosis de hasta 2,5 mg/kg/día. En hembras se observó efecto sobtre el aprendizaje y la memoria con la dosis de 2,5 mg/kg/día.

En un estudio de de toxicidad de 40 semanas en perros jóvenes con dosis orales de risperidona (que se metaboliza a paliperidona) de hasta 5 mg/kg/día, se observaron efectos en la maduración sexual, crecimiendo de los huesos largos y densidad de mineralización del fémur correspondiente a 3 veces la dosis clínica humana.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la esquizofrenia

La paliperidona se administra en comprimidos de liberación gradual.

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada de paliperidona de 6 mg administrados una vez al día. No se requiere ajuste de la dosis inicial. Aunque no se ha establecido sistemáticamente que las dosis superiores a 6 mg tengan un beneficio adicional, hubo una tendencia general hacia una mayor eficacia con dosis más altas, aunque con una mayor incidencia de las reacciones adversas. Por lo tanto, algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis de hasta 12 mg/día, y mientras que para algunos pacientes, una dosis menor de 3 mg/día pueden ser suficiente Los incrementos de la dosis a partir de los 6 mg/día deben hacerse sólo después de la evaluación clínica y a intervalos de más de 5 días. Cuando esté indicado un aumento de dosis, se recomiendan incrementos de 3 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 12 mg / día.
  La paliperidona se debe prescribir con la menor dosis eficaz para mantener la estabilidad clínica y el médico debe reevaluar periódica e individualmente la utilidad a largo plazo del tratamiento
• Adolescentes (12-17 años de edad): La dosis inicial recomendada de paliperidona es de 3 mg administrados una vez al día. No se requiere ajuste de la dosis inicial. Los aumentos de la dosis, si se consideran necesarios, se deben hacer sólo después de la evaluación clínica y deben ocurrir en incrementos de 3 mg/día a intervalos de más de 5 días. En los estudios de la esquizofrenia de los adolescentes, no hubo una mejoría clara de la eficacia con las dosis más altas, es decir 6 mg para individuos de menos de 51 kg y 12 mg para individuos que pesan 51 kg o más, mientras que los eventos adversos fueron relacionado con la dosis.

Paliperidona palmitato inyectable.

Administración intramuscular

• Adulto: se han recomentado una dosis de carga inicial de 234 mg el día 1, seguida el día 8 de una dosis de 156 mg y luego, a intervalos mensuales dosis de mantenimiento de 39–234 mg en función de la eficacia y de la tolerancia.

Tratamiento de desórdenes esquizoafectivos

Administración oral

• Adultos: la dosis recomendada de paliperidona es de 6 mg administrados una vez al día. No se requiere un ajuste de la dosis inicial. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango de dosis recomendadas de 3 a 12 mg una vez al día. Se observó una tendencia hacia una mayor eficacia con observó con dosis más altas. Si estuviera indicado un ajuste de la dosis que solo se llevará a cabo después de una evaluación clínica, los aumentos se deben realizar en intervalos de más de 4 días y en incrementos de 3 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 12 mg/día.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis retrospectivos han mostrado que los pacientes tratados con antipsicóticos muestran un riesgo de muerte entre 1,6 a 1,7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo típico controlado de 10 semanas, la tasa de muerte en los pacientes tratados con el paliperidona fue aproximadamente del 4,5%, frente a una tasa de alrededor del 2,6% en el grupo placebo. Aunque fueron varias las causas de la muerte, la mayoría fueron de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía). La paliperidona no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas y angioedema en pacientes tratados con risperidona y paliperidona. La paliperidona es un metabolito de la risperidona y, por tanto, está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a ambos fármacos o alguno de los componentes de la formulación.

En ensayos controlados con placebo con risperidona, aripiprazol y olanzapina en pacientes de edad avanzada con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios) incluyendo muertes en comparación con los sujetos tratados con placebo. Aunque la paliperidona no se comercializaba en el momento en que se realizaron estos estudios, por ser el metabolito de la risperidona no se debe utilizar en el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Se ha reportado un complejo de síntomas potencialmente mortal conocida como síndrome neuroléptico maligno en asociación con los fármacos antipsicóticos, incluyendo la paliperidona veces. Las manifestaciones clínicas del síndrome neuroléptico maligno comprenden hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado e inestabilidad autonómica (pulso irregular o la presión arterial, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardiaco). Otros signos pueden ser creatina fosfoquinasa elevada , mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda.

La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Para llegar a un diagnóstico, es importante identificar los casos en los que la presentación clínica incluye tanto una enfermedad médica grave sin tratar (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) o signos y síntomas extrapiramidales con tratamiento inadecuado. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre medicamentosa y patología del sistema nervioso central primaria.

El tratamiento del síndrome neuroléptico maligno debe incluir: (1) la suspensión inmediata de los fármacos antipsicóticos y otros medicamentos no esenciales a la terapia concurrente; (2) tratamiento sintomático intensivo y monitorización médica; y (3) tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante para el cual los tratamientos específicos estén disponibles. No existe un acuerdo general sobre los regímenes de tratamiento farmacológico específicos para el síndrome neuroléptico maligno no complicado.

Si un paciente requierer tratamiento antipsicótico después de la recuperación del síndrome neuroléptico maligno, la reintroducción de la terapia con medicamentos deben ser controlados estrechamente, ya que se han reportado recurrencias de este síndrome.

La paliperidona causa un modesto aumento en el intervalo QT corregido (QTc). Debe evitarse el uso de la paliperidona en combinación con otros medicamentos que prolongan el QTc incluyendo los medicamentos antiarrítmicos de Clase 1A (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol), los medicamentos antipsicóticos (por ejemplo, clorpromazina, tioridazina), algunos antibióticos (por ejemplo, la gatifloxacina, moxifloxacina), o cualquier otra clase de medicamentos que prolongan dicho intervalo. La paliperidona también debe evitarse en pacientes con síndrome de QT largo congénito y en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas.

Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de la aparición de torsade de pointes y/o muerte súbita en asociación con el uso de fármacos que prolongan el intervalo QTc, incluyendo (1) bradicardia; (2) la hipopotasemia o hipomagnesemia; (3) el uso concomitante de otros fármacos que prolongan el intervalo QTc; y (4) la presencia de prolongación congénita del intervalo QT. En estos pacientes la administración de paliperidona se deberá hacer con extrema precaución

La diskinesia tardía, un síndrome de movimientos discinéticos involuntarios potencialmente irreversible puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser más alta entre los ancianos, especialmente en las mujeres de edad avanzada, es imposible predecir qué pacientes desarrollarán este síndrome. Las causas de que los medicamentos antipsicóticos difieran en su potencial para causar diskinesia tardía son desconocidas

El riesgo de desarrollar diskinesia tardía y la probabilidad de que se torne irreversible parece aumentar con la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de los fármacos antipsicótico, pero el síndrome puede desarrollarse después de períodos de tratamiento relativamente cortos con dosis bajas. No existe un tratamiento conocido para la diskinesia tardía establecida, aunque el síndrome puede remitir, parcial o completamente, si se retira el tratamiento antipsicótico. El tratamiento antipsicótico por sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y puede así enmascarar el proceso subyacente. La paliperidona se debe prescribir de la manera que sea más probable que minimizar la aparición de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para los pacientes que sufren de una enfermedad crónica que se sabe que responde a los fármacos antipsicóticos. En estos pacientes se debe buscar la dosis más baja y la duración más corta de tratamiento que produce una respuesta clínica satisfactoria. Además, la necesidad de un tratamiento continuado se debe reevaluar periódicamente. Si aparecen signos y síntomas de diskinesia tardía en un paciente tratado con paliperidona, la interrupción del tratamiento debe ser considerada. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con a pesar de la presencia del síndrome.

Se han descrito hiperglucemia y diabetes mellitus, en algunos casos extremas y asociadaa con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con todos los antipsicóticos atípicos. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades de glucosa es complicada por la posibilidad de un mayor riesgo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y el aumento de la incidencia de la diabetes mellitus en la población general. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de eventos adversos relacionados con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que comiencen un tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser controlados regularmente por si se desarrolla un empeoramiento del control de glucosa. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, la obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que estén iniciando un tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a la prueba de glucosa en sangre en ayunas al inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Todos los pacientea tratados con antipsicóticos atípicos deben ser monitorizados para detectar síntomas de hiperglucemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a las pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se resuelve cuando se discontinúa el antipsicótico. Sin embargo, algunos pacientes requieren la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la suspensión del fármaco sospechoso.

Como todos los fármacos que antagonizan los receptores de dopamina D2, la paliperidona eleva los niveles de prolactina que persiste durante la administración crónica. La paliperidona tiene un efecto de elevación de prolactina similar a la observada con la risperidona, un fármaco que se asocia con mayores niveles de prolactina que otras drogas antipsicóticas.

La hiperprolactinemia, independientemente de la etiología, puede suprimir la GnRH hipotalámica, lo que resulta en la secreción de gonadotropina hipofisaria reducida. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva perjudicando la esteroidogénesis gonadal tanto en pacientes mujeres y hombres. Se han reportado galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido reportados en pacientes que reciben compuestos que eleven la prolactina. La hiperprolactinemia de larga duración cuando se asocia con un hipogonadismo que puede conducir a una menor densidad ósea tanto en sujetos femeninos y masculinos.

Los cultivos de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de mama humanos son dependientes de la prolactina, un factor de importancia si la prescripción de fármacos que producen hiperprolactineima ses considerada en pacientes con cáncer de mama detectados previamente. En los estudios de carcinogenicidad de la risperidona se observó un aumento en la incidencia de neoplasias de la glándula pituitaria, glándula mamaria, y células de islotes pancreáticos (adenocarcinomas mamarios, adenomas pituitarios y pancreáticos) realizados en ratones y ratas. Ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha han demostrado una asociación entre la administración crónica de esta clase de drogas y la tumorigénesis en humanos, pero la evidencia disponible es demasiado limitada para ser concluyente.

Dado que el comprimido de paliperidona es indeformable y no cambia apreciablemente en forma en el tracto gastrointestinal, no se debe administrar a pacientes con estenosis gastrointestinal grave preexistente (patológica o iatrogénica, por ejemplo: trastornos de la motilidad esofágica, pequeña inflamatoria intestinal enfermedad, síndrome "intestino corto" debido a adherencias o disminuir el tiempo de tránsito, antecedentes de peritonitis, fibrosis quística, seudoobstrucción intestinal crónica o divertículo de Meckel). Se han notificado casos raros de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis asociados con la ingestión de fármacos en formulaciones de liberación controlada no deformables.

La disminución en el tiempo de tránsito, como en casos de diarrea puede reducir la biodisponibilidad y, por el contrario, el aumento en el tiempo de tránsito, por ejemplo, como en la neuropatía gastrointestinal, gastroparesia diabética, u otras causas, puede aumentar la biodisponibilidad. Estos cambios en la biodisponibilidad son más probable cuando se producen los cambios en el tiempo de tránsito en el tracto GI superior

La paliperidona puede inducir hipotensión ortostática y síncope n algunos pacientes, debido a su actividad alfa-bloqueante. La paliperidona debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, antecedentes de infarto de miocardio o isquemia, trastornos de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispongan al paciente a la hipotensión (por ejemplo, deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). Debe ser considerada la monitorización de los signos vitales ortostáticos en pacientes que son vulnerables a la hipotensión.

Se han notificado casos de leucopenia/neutropenia relacionados temporalmente con agentes antipsicóticos, incluida la paliperidoma. También se han descrito casos de agranulocitosis. Los posibles factores de riesgo para la leucopenia / neutropenia incluyen un bajo recuento de glóbulos blancos preexistente y la historia tratamientos con fármacos que provocan leucopenia/neutropenia. Se considerará interrumpir el tratamiento con paliperidona si aparecen los primeros signos de disminución clínicamente significativa de glóbulos blancos, en ausencia de otros factores causales. Pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser cuidadosamente monitorizados por la fiebre u otros síntomas o signos de infección y se debentratar inmediatamente en caso de aparecer estos síntomas o signos. En pacientes con neutropenia grave (recuento total de neutrofilos <1x10⁶/ml) se debe interrumpir el tratamiento con paliperidona y controlar
los niveles de leucocitos hasta su recuperación.

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso con el uso de medicamentos antipsicóticos. Debido a que los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo adquiridos para el tromboembolismo venoso, todos estos posibles factores de riesgo deben identificarse antes y durante el tratamiento con paliperidona y se llevar a cabo medidas preventivas

Los antipsicóticos, incluida la paliperidona, afectan las habilidades del juicio, pensamiento o motoras. Los pacientes deben ser advertidos sobre la realización de actividades que requieran alerta mental, tales como el manejo de maquinaria peligrosa o la conducción de un vehículo de motor, hasta que tengan la certeza de que la terapia con paliperidona no les afecta adversamente.

Durante los ensayos clínicos previos a la comercialización en los sujetos con esquizofrenia se observaron convulsiones en el 0,22% de los sujetos tratados con paliperidona (3 mg, 6 mg , 9 mg, 12mg) y 0,25% de los sujetos tratados con placebo. Al igual que otros fármacos antipsicóticos, la paliperidona debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o de otros trastornos que puedan reducir el umbral convulsivo. Las condiciones que disminuyen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes en los pacientes de 65 años o más.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson o con demencia de los Cuerpos de Lewy tienen un mayor riesgo de un Síndrome Neuroléptico Maligno y una mayor sensibilidad a los antipsicóticos. Las manifestaciones de este aumento de la sensibilidad pueden consistir en confusión,embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de síntomas extrapiramidales. Se deben tomar precauciones al prescribir la paliperidina a estos pacientes

Se han asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el uso de drogas antipsicóticas. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes con demencia de Alzheimer avanzada. La paliperidona por vía oral debe ser utilizada con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

La posibilidad del intento de suicidio es inherente a las patologías psicóticas y por dando se debe proceder a una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo. Las recetas de paliperidona deben ser prescritas para la mínima cantidad de comprimidos adecuada para un buen manejo del paciente con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Los fármacos con efectos bloqueantes alfa-adrenérgicos pueden inducir priapismo. El priapismo se ha reportado en el caso de la paliperidona, que en el caso de ser severo puede requerir una intervención quirúrgica.

Se ha atribuido a los antipsicóticos la interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. Se aconseja tener precaución cuando se prescriba la paliperidona a pacientes que podrían experimentar condiciones que podrían contribuir a una elevación de la temperatura corporal, por ejemplo, el ejercicio intenso, exposición a calor extremo, o que reciben una medicación concomitante con actividad anticolinérgica.

Se ha observado un efecto antiemético en los estudios preclínicos realizados con la paliperidona. Este efecto, si se produce en los seres humanos, puede enmascarar los signos y síntomas de la sobredosis de determinados medicamentos o de trastornos como la obstrucción intestinal, el síndrome de Reye y un tumor cerebral.

El uso de fármacos antipsicóticos de primera generación durante el último trimestre del embarazo se ha asociado con síntomas extrapiramidales en el neonato. Se desconoce si la paliperidona, administrada cerca del final del embarazo, dará lugar a signos y síntomas neonatales similares.

En los estudios de reproducción en animales, no hubo aumentos en las anormalidades fetales cuando las ratas y conejas preñadas fueron tratadas durante el período de organogénesis con hasta 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos de paliperidona.

En los estudios de reproducción rata con risperidona, que se metaboliza a paliperidona en ratas y humanos, hubo aumentos en las muertes de las crías con dosis orales que son menores que la dosis máxima recomendada en humanos)

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre de embarazo están en riesgo de síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria, y el trastorno de la alimentación en estos neonatos. Estas complicaciones han variado en intensidad; mientras que en algunos casos los síntomas han sido autolimitados, en otros casos los recién nacidos han requerido un soporte de la unidad de cuidados intensivos y una hospitalización prolongada.

La paliperidina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

La paliperidona se excreta en la leche materna humana. Los beneficios de la lactancia materna deben sopesarse frente a los riesgos desconocidos de la exposición infantil a la paliperidona

INTERACCIONES

La paliperidona se utilizarse con precaución en combinación con otros medicamentos de acción central y con rel alcohol. La paliperidona puede antagonizar el efecto de levodopa y otros agonistas de la dopamina.

Debido a su potencial para inducir hipotensión ortostática, se puede observa un efecto aditivo cuando se administra paliperidona con otros tratamientos hipotensores.

No se espera que la paliperidona produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con medicamentos que son metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos mostraron que la paliperidona no inhibe sustancialmente el metabolismo de los fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5. Por lo tanto, no se espera que la paliperidona inhiba eliminación de los fármacos que son metabolizados por estas vías metabólicas de forma clínicamente relevante. Tampoco se espera que la paliperidona tenga propiedades inductoras de estas enzimas

La paliperidona es un inhibidor débil de la P-glicoproteína (P-gp) en altas concentraciones. No se dispone de datos "in vivo" y la relevancia clínica de esta actividad es desconocida.

La interacción farmacocinética entre el litio y la paliperidona es poco probable.

La administración conjunta de 6 mg de paliperidona una vez al día y carbamazepina 200 mg dos veces al día (la carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4 y P-glicoproteína (P-gp), originó una disminución de aproximadamente el 37% en la Cmáx y el AUC de la paliperidona, debida al aumento del 35% en el aclaramiento renal de la paliperidona. La disminución de la cantidad de fármaco que se excreta sin cambios en la orina sugiere que hubo poco efecto sobre el metabolismo de la CYP o en la biodisponibilidad de la paliperidona durante la administración concomitante de carbamazepina. Al inicio de un tratamiento con carbamazepina, la dosis de paliperidona debe ser reevaluada y aumentada si fuese necesaria. Por el contrario, al interrumpir la carbamazepina, la dosis de paliperidona debe ser reevaluada y reducida en caso necesario.

La coadministración de una sola dosis de 12 mg de paliperidona con divalproex sódico (2 x 500 mg una vez al día) resultó en un incremento de aproximadamente el 50% en la Cmax y el AUC de la paliperidona. Debe ser considerada una reducción de la dosis de paliperidona cuando se coadministra con valproato.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes en los ensayos clínicos en pacientes adultos con esquizofrenia (en un 5% o más de los sujetos tratados con paliperidona y por lo menos el doble de la tasa de placebo en cualquiera de los grupos de dosis) fueron síntomas extrapiramidales, taquicardia y acatisia. Las reacciones adversas más frecuentes en los ensayos clínicos en pacientes adultos con trastorno esquizoafectivo (en un 5% o más de los sujetos tratados con paliperidona y por lo menos el doble de la tasa de placebo) fueron síntomas extrapiramidales, somnolencia, dispepsia, estreñimiento, aumento de peso, y nasofaringitis .

Las reacciones adversas más comunes que obligaron a la retirada de la paliperidona en los ensayos clínicos en pacientes adultos con esquizofrenia (> del 2% ) fueron trastornos del sistema nervioso. En la caso de los pacientes adultos con trastorno esquizoafectivo, la paliperidona tuvo que ser discontinuada en el 1% de los casos debidos a trastornos gastrointestinales.

Las reacciones adversas inducidas por la paliperidona han ido identificadas a partir de los datos de 1.205 pacientes adultos con esquizofrenia que participaron ensayos doble ciego controlados por placebo, de los cuales 850 sujetos recibieron paliperidona a dosis fijas que van de 3 mg a 12 mg una vez al día.

Las reacciones adversas clasificadas por sistemas/aparatos y frecuencias fueron:

• Infecciones e infestaciones: frecuentes: bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, infección del tracto urinario, gripe; poco frecuentes: neumonía, infección del tracto respiratorio, cistitis, infección, de oído, amigdalitis; raras: infección ocular, onicomicosis, celulitis, acarodermatitis.
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: poco frecuentes: disminución del recuento de glóbulos blancos, trombocitopenia, anemia, disminución del hematocrito; raros: agranulocitosis, neutropenia, aumento del recuento de eosinófilos
• Trastornos del sistema inmunológico: raros: reacción anafiláctica, hipersensibilidad
• Trastornos endocrinos: poco frecuentes: hiperprolactinemia; raros: secreción inapropiada de la hormona antidiurética, glucosuria.
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: aumento de peso, aumento del apetito, disminución de peso, disminución del apetito; poco frecuentes: diabetes mellitus, hiperglucemia, aumento del perímetro de la cintura,anorexia, aumentode los triglicéridosen sangre; raros: intoxicación por agua, cetoacidosis diabética, hipoglucemia, polidipsia, aumentodel colesterol ensangre, hiperinsulinemia
• Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: insomnio; frecuentes: manía, agitación, depresión, ansiedad trastornos del sueño, estado de confusión, disminución de la líbido, anorgasmia, nerviosismo, pesadillas; raros: embotamiento afectivo
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: parkinsonismo, acatisia, sedación/somnolencia, cefalea; frecuentes: distonía, mareos, discinesia, temblores; poco frecuentes: diskinesia tardía, convulsiones, síncope, hiperactividad psicomotora, mareo postural, alteración de la atención, disartria, disgeusia, hipoestesia, parestesia; raros: síndrome neuroléptico maligno, isquemia cerebral, sin respuesta a estímulos, pérdida de la consciencia, disminución del nivel de consciencia, coma diabético, trastorno del equilibrio, coordinación anormal, titubeo de la cabeza.
• Trastornos cardiacos: frecuentes: bloqueo auriculoventricular, trastornos en la conducción, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, bradicardia, taquicardia; poco frecuentes: arritmia sinusal, anomalías del electrocardiograma, palpitaciones; raros: fibrilacion auricular, síndrome de taquicardia ortostática postural.
• Trastornos vasculares: frecuentes: hipotensión ortostática, hipertensión; poco frecuentes: hipotensión; raros: embolismo pulmonar, trombosis venosa, isquemia, rubor.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: dolor faringolaríngeo, tos, congestión nasal; poco frecuentes: disnea, sibilancias, epistaxis; raros: síndrome de apnea del sueño, hiperventilación, neumonía por aspiración, congestión del tracto respiratorio, disfonía, congestión pulmonar
• Trastornos gastrointestinales: frecuentes: dolor abdominal, malestar abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, dolor de muelas; poco frecuentes: hinchazón de la lengua, gastroenteritis, disfagia, flatulencia; raros: pancreatitis, obstrucción intestinal, íleo, incontinencia fecal, fecaloma , queilitis.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: prurito, exantema; poco frecuentes: urticaria, alopecia, eccema, acné; raros: angioedema, erupción debida al medicamento, hiperqueratosis, sequedad de la piel, eritema, decoloración de la piel, dermatitis seborreica, caspa
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: dolor musculoesquelético, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes: aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre, espasmos musculares, rigidez de las articulaciones, inflamación de las articulaciones, debilidad muscular, dolor de cuello; raros: rabdomiólisis, anomalía postural.
• Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: incontinencia urinaria, polaquiuria, retención urinaria, disuria
• Trastornos del aparato reproductor y de la mama: frecuentes: amenorrea; poco frecuentes: disfunción eréctil, trastorno de la eyaculación, trastornos menstruales, galactorrea, disfunción sexual, dolor de las mamas, malestar de las mamas; raros: priapismo, retraso en la menstruación, ginecomastia, congestión de las mamas, aumento de las mamas, secreción mamaria, secreción vaginal
• Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes: vértigo, acúfenos, dolor de oídos.
• Trastornos hepatobiliares: frecuentes: aumento de las transaminasas; aumento de la gammaglutamiltransferasa; aumento de las enzimas hepáticas; raros: ictericia
• Trastornos oculares: frecuentes: visión borrosa; poco frecuentes: fotofobia, conjuntivitis, sequedad de ojos; raros: glaucoma, trastorno del movimiento de los ojos, giros de los ojos, aumento del lagrimeo, hiperemia ocular
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: pirexia, astenia, cansancio; poco frecuentes: edema facial, edema, escalofríos, aumento de la temperatura corporal, alteración de la marcha, sed, dolor o malestar torácicos, malestar; raros: hipotermia, disminución de la temperatura corporal, síndrome de abstinencia, caídas

Si bien la experiencia con sobredosis de paliperidona es limitada, entre los pocos casos de sobredosis informados en los ensayos previos a la comercialización, la ingesta estimada más alta fue de 405 mg. Los signos y síntomas observados incluyeron síntomas extrapiramidales e inestabilidad de la marcha. Otros signos y síntomas potenciales incluyen los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos de la paliperidona, es decir, somnolencia, taquicardia e hipotensión, y la prolongación del intervalo QT. Se han reportado torsade de pointes y fibrilación ventricular se han reportado en un paciente tratado con dosis elevadas

No existe un antídoto específico para la paliperidona, y, por lo tanto, deben instituirse medidas de apoyo adecuadas, así como una estrecha supervisión médica y monitorización hasta que el paciente se recupere. Se debe considerar a la naturaleza de liberación prolongada del producto cuando se evaluen las necesidades de tratamiento y recuperación. También debe ser considerada la participación de múltiples fármacos.

En caso de sobredosis aguda, establecer y mantener una vía aérea y asegurar la oxigenación y ventilación adecuadas. Debe preocederse al lavado gástrico (tras la intubación si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto con un laxante. La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacción distónicade la cabeza y el cuello subsiguiente a la sobredosis puede crear un riesgo de aspiración el caso de una emesis inducida.

El control cardiovascular debe empezar inmediatamente, incluyendo la monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. Si se administra tratamiento antiarrítmico, la disopiramida, procainamida y quinidina tienen un riesgo teórico de efectos aditivos de prolongar el QT. Del mismo modo las propiedades alfa-bloqueantes de bretilio pueden ser aditivas a los de la paliperidona, lo que puede resultar en una hipotensión problemática.

La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con las medidas adecuadas, tales como fluidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (la epinefrina y dopamina no deben ser utilizados, ya que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión en el contexto del bloqueo alfa inducido por paliperidona). En los casos de síntomas extrapiramidales graves, se debe administrar medicación anticolinérgica.

PRESENTACION

INVEGA® , paliperidona comp. de liberación gradual de 1.5 mg, 3 mg, 6 mg y 9 mg.

REFERENCIAS

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