DESCRIPCION

El nadolol es un agente bloqueante no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos. En los estudios farmacológicos se ha demostrado un bloqueo de la actividad beta-adrenérgica, caracterizada por una reducción de la  frecuencia y del gasto cardíacos en reposo y durante el ejercicio, una reducción de la presión sistólica y la presión diastólica en reposo y durante el ejercicio, una inhibición de la taquicardia inducida por el isoproterenol y una reducción de la taquicardia ortostática refleja.

Mecanismo de acción: el nadolol compite específicamente con los agonistas de los receptores beta-adrenérgicos disponibles, tanto los beta-1 localizados principalmente en el músculo cardíaco y como los receptores beta-2 ubicados principalmente en los músculos bronquiales y  vasculares. Como consecuencia tiene efectos cronotrópicos, e  inotrópicos negativos, vasodilatadores y antagoniza las respuestas a la estimulación beta-adrenérgica.  El nadolol no tiene una actividad simpaticomimética intrínseca y, a diferencia de algunos otros agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, el nadolol tiene poca actividad depresora directa del miocardio y no tiene, como los anestésicos locales un efecto estabilizador de la membrana. Los estudios en animales y humanos demuestran que el nadolol retarda el tono sinusal y deprime la conducción AV.

En perros, sólo se detectaron cantidades mínimas de nadolol en el cerebro con relación a las cantidades en la sangre y otros órganos y tejidos. El nadolol es poco lipófilo que se ha correlacionado con el grado limitado con el en que este agente cruza la  barrera hematoencefálica, su baja concentración en el cerebro, y la baja incidencia de efectos secundarios relacionados con el SNC.

En estudios clínicos controlados, el nadolol en dosis de 40 a 320 mg / día ha demostrado que disminuye la presión arterial tanto de pie como en posición supina, con un efecto que persiste durante aproximadamente 24 horas después de la dosificación.

El mecanismo de los efectos antihipertensivos de los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos no se ha establecido por completo, si bien los factores que pueden estar implicados incluyen el antagonismo competitivo de catecolaminas adrenérgicas periféricoa  en el corazón que conduce a la disminución el gasto cardiaco, un efecto central que conduce a la reducción de flujo del nervio simpático tónico-a la  periferia, y la supresión de la secreción de renina por el bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos responsables de la liberación de renina de los riñones.

Mientras que el gasto cardíaco y la presión arterial se reducen durante el tratamiento con terapia nadolol, la hemodinámica renal es estable, con la preservación del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular.

Debido al bloqueo de los aumentos inducidos por catecolaminas en la frecuencia cardiaca, la velocidad y el grado de contracción del miocardio, y la presión arterial, el nadolol generalmente reduce la demanada de oxígeno del corazón, por lo que es útil para muchos pacientes en el tratamiento a largo plazo de la angina de pecho. Por otro lado, el nadolol puede aumentar los requerimientos de oxígeno mediante el aumento de la longitud de las fibras ventriculares izquierdas y de la presión diastólica final, particularmente en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Aunque el bloqueo del receptor beta-adrenérgico es útil en el tratamiento de  la angina de pecho y la hipertensión, también hay situaciones en las que la estimulación simpática es vital. Por ejemplo, en pacientes con corazones severamente dañados, la función ventricular adecuada puede depender del impulso simpático. El bloqueo beta-adrenérgico puede empeorar bloqueo AV mediante la prevención de los efectos facilitadores necesarios de la actividad simpática en la conducción. También puede interferir con broncodilatadores beta-adrenérgicos en los pacientes con asma o broncoespasmo.

Farmacocinética: la absorción de nadolol después de una administración oral es variable, siendo su biodisponibilidad del 30%. Las concentraciones séricas máximas de nadolol se producen en tres a cuatro horas después de la administración oral y la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta a la tasa o grado de absorción nadolol. 

Aproximadamente el 30 por ciento del nadolol presente en el suero se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas.

A diferencia de muchos otros agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, el nadolol no es metabolizado por el hígado y se excreta sin cambios, principalmente por los riñones.

La semi-vida de las dosis terapéuticas de nadolol es alrededor de 20 a 24 horas, lo que permite la dosificación una vez al día. Debido nadolol se excreta principalmente en la orina, su semi-vida aumenta en la insuficiencia renal.. Se alcanzanlas concentraciones séricas en estado de equilibrio en seis a nueve días con una dosis diaria en las personas con función renal normal. Debido a la absorción variable y diferente capacidad de respuesta individual, la dosis adecuada debe determinarse para cada pacientes.

Toxicidad: no se han observado efectos tóxicos significativos en los estudios de toxicidad crónicas (uno a dos años) en ratones, ratas y perros.  En los estudios de carcinogénesis por vía oral de dos años en ratas y ratones, nadolol no produjo lesiones patológicas, preneoplásicas o neoplásicas. En estudios de fertilidad y de capacidad reproductiva en ratas, el nadolol no causó efectos adversos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Angina Pectoris:

Administración oral:

• Adultos: la dosis inicial habitual es de 40 mg de nadolol una vez al día. Estas dosis puede ser aumentada gradualmente en incrementos de 40 a 80 mg a intervalos de 3 a 7 día hasta que se obtiene la respuesta clínica óptima.  La dosis habitual de mantenimiento es de 40 o de 80 mg administrados una vez al día. Pueden ser necesarias dosis de hasta 160 o 240 mg administrados una vez al día. No se ha establecido la utilidad y seguridad de la angina de pecho de dosis superior a 240 mg por día.

Hipertensión:

Administración oral:

• Adultos: la dosis inicial habitual es de 40 mg de nadolol) una vez al día, tanto si se utiliza solo o concomitantemente con un diurético. La dosis puede aumentarse gradualmente en incrementos de 40 a 80 mg hasta lograr una presión aterial óptima. La dosis habitual de mantenimiento es de 40 o de 80 mg administrados una vez al día. Pueden ser necesarias dosis de hasta 240 o 320 mg administrados una vez al día.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Como regla general, los beta-bloqueantes se deben evitar en la insuficiencia cardíaca congestiva, debido a que la estimulación simpática puede ser un componente vital soporte de la función circulatoria en estos pacientes y su inhibición por bloqueo beta puede precipitar una insuficiencia más grave. Sin embargo, en algunos pacientes con un historial de insuficiencia que están bien compensados, por lo general con digital y diuréticos, se pueden utilizar con la debida precaución. Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos no anulan la acción inotrópica de los digitálicos en el músculo cardìaco.

En pacientes con un historial de insuficiencia cardíaca, el uso continuado de los beta-bloqueantes pueden, en algunos casos, conducir a una insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, en el primer signo o síntoma de la insuficiencia cardíaca, el paciente debe ser digitalizada y / o tratado con diuréticos, y la respuesta observada de cerca, o nadolol debe interrumpirse (poco a poco, si es posible).

Se ha observado una exacerbación de la enfermedad cardíaca isquémica posterior a la retirada brusca de los beta-bloqueantes por una hipersensibilidad a las catecolaminas con un empeoramiento de la angina de pecho y, en algunos casos, con desarrollo de un infarto de miocardio. Al interrumpir el nadolol administrado crónicamente, especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica, la dosis debe ser reducida gradualmente durante un periodo de una a dos semanas y el paciente debe ser monitorizado cuidadosamente. Si la angina empeora marcadamente o se desarrolla insuficiencia coronaria aguda, la administración nadolol debe reanudarse sin demora, al menos temporalmente, y se deben tomar otras medidas adecuadas para el tratamiento de la angina inestable. Los pacientes deben ser advertidos contra la interrupción o suspensión del tratamiento sin el consejo del médico. Debido a que la enfermedad de la arteria coronaria es común y puede ser no reconocida, puede ser prudente no interrumpir el tratamiento bruscamente nadolol incluso en los pacientes tratados sólo para la hipertensión.

Los pacientes con enfermedades broncoespásticas no deben, en genera, ser tratados con beta-bloqueantes.  El nNadolol se debe administrar con precaución ya que puede bloquear la broncodilatación por estímulantes endógenos o exógenos de los receptores beta2.

Antes de un procedimiento de cirugía mayor, los beta-bloquantes usados de forma crónica no deben ser retirados Sin embargo, el deterioro de la capacidad del corazón para responder a los estímulos adrenérgicos reflejos puede aumentar los riesgos de la anestesia general  y los procedimientos quirúrgicos.

El bloqueo beta-adrenérgico puede prevenir la aparición de signos y síntomas premonitorios (por ejemplo, taquicardia o hipotensión) de una hipoglucemia aguda. Esto es especialmente importante con los diabéticos lábiles. El bloqueo beta también reduce la liberación de insulina en respuesta a la hiperglucemia, y por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de los fármacos antidiabéticos.

Igualmente el bloqueo beta-adrenérgico puede enmascarar ciertos signos clínicos (por ejemplo, taquicardia) del hipertiroidismo. Los pacientes sospechosos de padecer hipertiroidismo deben manejarse con cuidado.

La retirada brusca de los bloqueantes beta-adrenérgicos en pacientes sin enfermedad coronaria ha resultado en síntomas transitorios, incluyendo temblores, sudiración, palpitaciones, dolor de cabeza, y malestar general. Se han propuesto varios mecanismos para explicar estos fenómenos, entre ellos el aumento de la sensibilidad a las catecolaminas debido a un aumento del número de receptores beta.

El nadolol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En los estudios de reproducción animal con nadolol, hubo evidencias de embrio y fetotoxicidad en los conejos con dosis de 5 a 10 veces mayores que las máximas indicadas para el hombre, pero no en ratas o hámsters. En estas dos especies no se observó  potencial teratógeno.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por consiguiente, el nadolol debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Los recién nacidos cuyas madres están recibiendo nadolol en el parto han mostrado bradicardia, hipoglucemia y síntomas asociados.

El nadolol se excreta en la leche humana. Debido al potencial de efectos adversos en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

INTERACCIONES

Cuando se administran simultáneamente, los siguientes medicamentos pueden interaccionar con los agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos:

Anestésicos generales:  exageración de la hipotensión inducida por la anestesia general

Antidiabéticos (orales e insulina): hipoglucemia o  hiperglucemia: se debe ajustar la dosis del fármaco antidiabético

Fármacos que ocasionan una depleción de catecolaminas (por ejemplo, reserpina) : tienen un efecto aditivo; vigilar de cerca para la evidencia de hipotensión y/o bradicardia excesiva (por ejemplo, vértigo, síncope, hipotensión postural).

Glucósidos digitálicos :  los glucósidos digitálicos y bloqueantes beta pueden reducir la conducción atrioventricular y con la consiguiente disminuición de la frecuencia cardíaca. Su o concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia.

Respuesta al tratamiento de la reacción anafiláctica :  los pacientes con antecedentes de reacción anafiláctica severa a una variedad de alergenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida de los mismos, ya sea accidental, diagnóstica o terapéutica. Estos pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar la la reacción alérgica.

REACCIONES ADVERSAS

Cardovasculares: La bradicardia, con frecuencias cardíacas inferiores a 60 latidos por minuto se produce comúnmente, y el ritmo cardíaco por debajo de 40 latidos por minuto y/o bradicardia sintomática se observa en aproximadamente 2 de cada 100 pacientes. Los síntomas de la insuficiencia vascular periférica, por lo general del tipo de Raynaud, se producen en aproximadamente el 2 de 100 pacientes. En el 1% de los pacientes se han reportado casos de insuficiencia cardiaca, hipotensión y alteraciones de la conducción. Son raros los casos de un bloqueo cardiaco de primer grado y tercer grado.

Sobre el Sistema nervioso central : se han reportado mareos y fatiga en aproximadamente 2 de cada 100 pacientes. En aproximadamente 6 de 1.000 pacientes, se han comunicado parestesias, sedación, y el cambio en el comportamiento.

Respiratorios: el broncoespasmo se ha reportado en aproximadamente 1 de 1.000 pacientes.

Gastrointestinales: las náuseas, diarrea, dolor abominal, estreñimiento, vómitos, indigestión.  distensión abdominal, anorexia y flatulencia se han reportado en 1 a 5 de 1000 pacientes.

Otros: Cada uno de los siguientes efectos secundarios ha sido reportado en el 1 al 5 de cada 1000 pacientes:  erupción; prurito, dolor de cabeza,  sequedad en la boca, los ojos o la piel,  impotencia  o disminución de la libido, hinchazón de la cara, aumento de peso, dificultad para hablar,  tos, congestión nasal, sudoración;  tinnitus, y visión borrosa. La alopecia reversible ha sido raramente reportada.

PRESENTACION

Solgol, comp 40 y 80 mg

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 25 de junio de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).